作者与发表信息：
本文由 Yihan Sun、Genyi Jiang、Qianhua Wu、Lei Ye 和 Bilan Li 等研究者撰写，主要作者所属机构为上海交通大学医学院附属第一妇婴保健院和同济大学医学院。文章发布在 Frontiers in Oncology 期刊，于 2023 年 9 月 22 日发表，文章题目为 “The role of tumor-associated macrophages in the progression, prognosis and treatment of endometrial cancer”。
文章主题与背景：
本文是一篇综述性论文，探讨了肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）在子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）进展、预后以及治疗中的作用。子宫内膜癌是女性生殖系统的三大主要肿瘤之一，近年来由于人口平均预期寿命延长及生活方式改变，其发病率和死亡率均呈上升趋势。EC 的发生与激素和代谢密切相关，常见的风险因素包括连续雌激素暴露、糖尿病、高血压、肥胖、过量饮酒和炎症等。因此，迫切需要新的研究途径和治疗方法。同时，TAMs 作为肿瘤免疫领域的研究热点，其在多种肿瘤，特别是女性相关肿瘤如乳腺癌和卵巢癌中的作用已被广泛研究。然而，TAMs 在子宫内膜癌中的研究尚较为有限，因此该论文对现有的基础和临床研究进行了系统综述，并展望了 TAMs 作为子宫内膜癌免疫治疗靶点的潜力。
主要内容概述：
TAMs 是存在于肿瘤微环境（tumor-associated microenvironment, TME）中的主要免疫细胞，TME 包括免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等成分及非细胞性的血管网络、淋巴网络和细胞因子等。TAMs 的来源包括胚胎衍生的组织驻留巨噬细胞和骨髓来源的单核细胞，其在不同刺激下可被极化为具有抗肿瘤作用的 M1 型巨噬细胞或促进肿瘤作用的 M2 型巨噬细胞。然而，这种传统的 M1/M2 二分法并不能完全反映 TAMs 的复杂性，根据单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），研究者发现 TAMs 很少完全呈现为 M1 或 M2 表型，而是具有更多样化的特征。尽管如此，研究中仍广泛使用 M1 和 M2 分型。
TAMs 在肿瘤发展中起到抗肿瘤（主要由 M1 巨噬细胞介导）和促肿瘤（主要由 M2 巨噬细胞介导）的双重作用。本文重点探讨了 TAMs 在子宫内膜癌发展中的促肿瘤作用，包括促进肿瘤血管生成、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、免疫逃逸及转移等。
M2 极化在子宫内膜癌中的主导作用及其机制：
研究表明，TAMs 在子宫内膜癌 TME 中以 M2 型巨噬细胞占主导地位，这些细胞通过促进肿瘤侵袭、浸润和免疫抑制微环境的形成，提高了肿瘤等级并增强了转移能力。其中 CCL18 通过激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路上调 KIF5B 表达，促进 EMT。而肿瘤细胞表面蛋白 CD47 与 TAM 表面的 SIRPA 蛋白结合，传递“不可被吞噬”的信号，抑制 TAM 的吞噬作用，从而促进免疫逃逸。
TAMs 与 TME 中其他细胞的相互作用：
TAMs 可以通过分泌 CCL20 招募调节性 T 细胞（Treg），这种细胞通过分泌 IL-4、IL-13 和 IL-10 进一步极化 TAMs 向 M2 型发展，从而与 TAMs 协同促进子宫内膜癌进展。此外，TAMs 还能促进自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞的免疫抑制作用，直接或间接支持肿瘤细胞。
TAMs 与外泌体相互作用：
子宫内膜癌细胞在缺氧条件下可释放外泌体，其中富含 miRNA-21，这种外泌体可被单核细胞吸收并促进相关极化因子如 IL-10 的分泌，进一步诱导 TAMs 向 M2 型极化。此外，研究发现 TAMs 释放的 hsa_circ_0001610 外泌体通过 miRNA-139-5p,调控细胞周期相关蛋白 Cyclin B1，降低子宫内膜癌的放射敏感性，成为潜在的治疗靶点。
子宫内膜癌与雌激素高度相关，特别是 I 型（雌激素依赖型）子宫内膜癌。TAMs 参与了雌激素相关的调控过程，例如雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）的表达与子宫内膜癌进展的正相关性已被部分研究证实。M2 型巨噬细胞可通过分泌 IL-17A 上调 ERα 表达，加强雌激素对肿瘤细胞的增殖效应。然而，也有研究发现子宫内膜癌中的 TAMs 可通过分泌 CXCL-8 下调 ERα 表达，促进肿瘤侵袭，提示 TAMs 与 ER 的相互作用可能具有复杂的双向性。
子宫内膜癌也是一种代谢相关癌症，糖尿病、高血压和肥胖等代谢紊乱被认为是其主要风险因素，称为“子宫内膜癌三联症”。M1 型巨噬细胞主要依赖于糖酵解，而 M2 型巨噬细胞则对脂肪酸氧化更为依赖。尽管相关研究仍然较少，但代谢因素通过调控 TAMs 极化影响子宫内膜癌发展的潜力值得进一步探索。
高 TAMs 浸润通常意味着更差的预后，如较短的无复发生存期和总体生存期。此外，血清中高水平的 CCL2 被认为是 LKB1 缺失型子宫内膜癌的潜在循环生物标志物，提示其可用于监测肿瘤进展或预测进展风险。
考虑到 TAMs 在子宫内膜癌进展中的重要作用，其作为治疗靶点具有巨大潜力。潜在治疗策略包括：
- 抑制 TAMs 的招募与积累：如阻断 CSF-1/CSF-1R 轴或 CCL-2/CCR-2 轴以抑制 TAMs 的募集和存活，从而减少 TAMs 数量并减缓肿瘤进展。 - 重编程 TAMs：通过诱导 M2 型巨噬细胞向 M1 型重编程，增强抗肿瘤免疫活性。例如，CD40 激动剂可将免疫抑制性的 M2 TAMs 重编程为具有细胞毒性的效应细胞。 - 阻断与肿瘤细胞的关键信号通路：如以抗 CD47 抗体阻断 CD47-SIRPA 免疫抑制通路，增强 TAMs 对肿瘤细胞的吞噬作用。
研究者还尝试构建基于水凝胶的肿瘤微环境模拟系统，用于优化治疗药物的递送，提高免疫治疗效果。
本文系统综述了 TAMs 在子宫内膜癌中发挥的多重作用，为 TAMs 的功能研究和靶向治疗提供了新的见解。与其他研究较多的癌种（如乳腺癌）相比，关于 TAMs 在子宫内膜癌中的分子机制研究相对稀缺。未来的研究可聚焦于 TAMs 与代谢、激素等因素的交互作用，探索不同治疗或病程阶段中的微环境变化。此外，TAMs 作为免疫治疗靶点的应用也具有广阔的前景。