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成纤维细胞：起源、定义与在健康和疾病中的功能
作者包括Maksim V. Plikus（加州大学欧文分校）、Xiaojie Wang（加州大学欧文分校）、Sarthak Sinha（卡尔加里大学）等，发表于《Cell》期刊，2021年7月22日。本文综述了成纤维细胞（fibroblasts）的生物学特性及其在多种器官中的作用，并探讨了其在组织稳态、修复及纤维化疾病中的重要性。

主要内容与学术背景

成纤维细胞是一种多样化的间充质细胞，通过生成复杂的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）并提供生物物理和生化信号来参与组织稳态和疾病的发生。这些细胞在不同器官中表现出转录和功能上的异质性，并编码区域位置信息以维持不同的细胞后代。研究者总结了成纤维细胞在四种富含成纤维细胞的器官（皮肤、肺、骨骼肌和心脏）中的发育、谱系、功能及其对纤维化的贡献。此外，成纤维细胞因其能够快速重新进入细胞周期并表现出表型和细胞命运的可逆可塑性，被提出是组织修复的独特候选者。然而，这种特性在异常激活时会驱动人类纤维化疾病的发生。

本文旨在揭示成纤维细胞在健康和疾病中的共性和器官特异性特征，为理解其在组织再生和纤维化中的双重角色提供新的视角。

主要观点与支持证据

1. 成纤维细胞的跨器官共性

单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据显示，成纤维细胞在不同组织内和组织间表现出显著的异质性。例如，在比较小鼠心脏、骨骼肌、肠道和膀胱的成纤维细胞后发现，这四个器官之间仅有不到20%的成纤维细胞富集基因重叠。最近的研究还鉴定了两种普遍存在的成纤维细胞群体，分别表达肽酶抑制剂PI16或胶原COL15A1，并共享ECM因子Dermatopontin（DPT）的富集。这些标记基因在小鼠模型中通过遗传谱系追踪得以验证。此外，类似PI16+的小鼠成纤维细胞也在未扰动的人类组织中被发现，表明其在跨物种稳态中的作用。

2. 支架与信号传导：成纤维细胞的共同功能

成纤维细胞的主要功能之一是合成ECM以形成结缔组织。它们通过沉积纤维状和片状胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白、纤连蛋白、微纤维蛋白和层粘连蛋白等分子来构建“基质组”（matrisome）。此外，成纤维细胞通过共价交联、蛋白质糖基化和受控蛋白水解等方式主动重塑ECM的微观结构。这些过程依赖于赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）及其抑制剂的平衡分泌。

成纤维细胞还通过分泌细胞因子、脂肪因子和生长因子（如细胞因子、生长因子和代谢物）调节其他细胞的行为。例如，经典组织重组研究表明，成纤维细胞在胚胎发育过程中对其他细胞的位置信息编码至关重要。当鸡胚皮肤上皮与来自鳞片或羽毛生成区域的间充质交换时，形成的皮肤附属器类型由含有成纤维细胞的真皮决定。

3. 肌成纤维细胞：组织修复的收缩与协调

在成年器官中，成纤维细胞通常处于静止状态，除非启动组织修复机制或动态结构变化。最近的单细胞分析表明，在组织发育和修复过程中，成纤维细胞表现出类似于细胞分化轨迹的转录变化。静止的成纤维细胞可以作为祖细胞，响应损伤和毛发循环快速分裂，产生更多分泌ECM的成纤维细胞和其他间充质谱系（如脂肪细胞）。

为了促进组织修复，信号和物理因素诱导静止的成纤维细胞形成肌成纤维细胞（myofibroblasts）。肌成纤维细胞通过表达收缩蛋白（如αSMA）协调生物力学重塑和收缩。与静止的成纤维细胞相比，成熟的肌成纤维细胞即使在相同信号存在下也会更长时间地附着于ECM，这表明局灶黏附的脱离可能是肌成纤维细胞状态终止的关键。

4. 成纤维细胞的可塑性

成纤维细胞谱系具有可塑性，不遵循典型的干细胞谱系模型。例如，脂肪细胞在组织损伤后可以重新进入细胞周期，转化为分泌ECM的肌成纤维细胞。一旦损伤愈合，肌成纤维细胞恢复静止状态，有时通过凋亡或衰老进行修剪。这种可塑性可能是因为成纤维细胞将其分化产物（如ECM蛋白）主要沉积在细胞外，从而保持相对未分化的状态。

5. 信号通路对成纤维细胞谱系和功能的调控

成纤维细胞生物学的关键方面（如增殖、自我更新、肌成纤维细胞形成及其他间充质谱系分化）受到多种信号通路的调控。血小板衍生生长因子（PDGF）通路在成纤维细胞增殖和自我更新中起重要作用；转化生长因子β（TGFβ）超家族通路在肌成纤维细胞形成和纤维化中发挥主导作用；经典Wnt通路则在成纤维细胞谱系特化和纤维化中起关键作用。此外，机械传导和损伤相关分子模式（DAMP）刺激也对成纤维细胞行为有显著影响。

6. 器官特异性成纤维细胞

尽管成纤维细胞共享许多特性，但它们在不同器官中表现出特定的功能和谱系。例如，皮肤成纤维细胞生成机械韧性、粘附性和弹性的结构基础，支持表皮角质形成细胞及其附属器（如毛囊和汗腺）。肺成纤维细胞则生成高度分支的树状结构，支持气体交换功能。骨骼肌和心脏成纤维细胞则分别支持肌肉收缩和心脏电传导功能。

研究意义与价值

本文全面总结了成纤维细胞在健康和疾病中的功能，揭示了其在组织稳态、修复和纤维化中的双重角色。通过对跨器官共性和器官特异性特征的深入分析，研究为开发针对纤维化疾病的治疗策略提供了理论基础。此外，成纤维细胞的可塑性为再生医学提供了新的可能性，例如通过直接重编程将成纤维细胞转化为功能性细胞以替代瘢痕组织。

研究亮点

1. 鉴定了成纤维细胞的跨器官共性与器官特异性特征。
   
2. 提出了成纤维细胞在组织修复中的独特可塑性及其潜在应用。
   
3. 综述了多种信号通路对成纤维细胞功能的调控机制。
   
4. 强调了单细胞技术在揭示成纤维细胞异质性中的重要作用。
   

本文为成纤维细胞研究提供了全面的视角，并为未来探索其在再生医学和纤维化治疗中的应用奠定了基础。