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作者及发表信息

本研究的主要作者包括Zheyu Kang、Linfu Chen、Pengxing Li、Zixuan Zheng、Jingjing Shen、Zhisheng Xiao、Yu Miao、Yang Yang和Qian Chen。研究由苏州大学功能纳米与软物质研究院（Institute of Functional Nano and Soft Materials, FUNSOM）、江苏省碳基功能材料与器件重点实验室（Jiangsu Key Laboratory for Carbon-Based Functional Materials and Devices）、上海肺科医院胸外科（Department of Thoracic Surgery, Shanghai Pulmonary Hospital）等机构合作完成。研究于2025年3月14日发表在《Science Advances》期刊上，文章标题为“A polyvalent vaccine for selectively killing tumor-associated bacteria to prevent cancer metastasis”。

学术背景

乳腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，尤其在女性中发病率高且死亡率高。虽然早期乳腺癌（如导管原位癌）可以通过手术切除等干预手段有效控制，但乳腺癌细胞的松散结合以及乳腺组织中复杂的淋巴和血管网络，使得癌细胞容易脱离原发部位并扩散到肺、肝、骨等远处器官，形成转移性乳腺癌。这一过程标志着乳腺癌进入更为严重的阶段，治疗难度增加，预后较差。因此，除了早期检测和干预，阻止乳腺癌的转移进展至关重要。

近年来，研究发现肿瘤微环境中存在微生物，这些微生物显著影响癌症的易感性、疾病进展和治疗效果。在乳腺癌组织中，已检测到多种细菌的定植，包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、血链球菌（Streptococcus sanguis）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和木糖葡萄球菌（Staphylococcus xylosus）。这些细菌通过多种机制促进乳腺癌的转移，例如阻碍肿瘤浸润T细胞的招募或增强肿瘤细胞对流体剪切应力的细胞骨架抗性。因此，调控肿瘤相关细菌可能为癌症治疗提供新的策略。

传统抗生素疗法在消除肿瘤内细菌方面面临选择性差、副作用大等挑战。长期使用抗生素可能导致肝肾毒性、超敏反应等系统性副作用，同时还会破坏肠道菌群平衡，削弱免疫治疗效果，甚至可能引发“超级细菌”的产生。为了解决这些问题，本研究提出了一种创新的治疗策略，即通过疫苗选择性靶向和消除肿瘤内的有害细菌，从而预防癌症转移。

研究流程

1. 疫苗设计与制备
   研究团队开发了一种多价疫苗，将具核梭杆菌、血链球菌、粪肠球菌和木糖葡萄球菌的不可溶和可溶性细菌抗原封装在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中。PLGA纳米颗粒具有良好的生物相容性，能够通过皮内注射后高效积累在淋巴结中，并被树突状细胞（DCs）摄取。纳米颗粒在DCs内释放抗原，促进DCs的成熟和抗原呈递，从而引发针对细菌的体液和细胞免疫反应。

2. 疫苗的表征与稳定性测试
   研究通过动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）对PLGA/Ag纳米颗粒的尺寸和形态进行了表征，结果显示其水动力直径约为200纳米，且冷冻干燥后仍保持稳定。此外，研究还通过SDS-PAGE和液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析了纳米颗粒中包封的蛋白质种类，证实其涵盖了四种细菌的广泛抗原谱。

3. 体外免疫刺激实验
   研究通过体外实验评估了PLGA/Ag纳米颗粒对DCs成熟的影响。结果显示，与未处理组和游离抗原组相比，PLGA/Ag处理的DCs显著上调了共刺激分子（CD80和CD86）的表达，并分泌了更高水平的促炎细胞因子（如IL-12p70、TNF-α和IL-6）。此外，研究还通过流式细胞术和共聚焦显微镜观察了DCs对抗原的摄取和呈递过程，证实PLGA/Ag纳米颗粒显著增强了抗原的摄取和呈递效率。

4. 体内免疫刺激实验
   研究通过小鼠模型评估了PLGA/Ag疫苗的免疫刺激效果。结果显示，皮内注射PLGA/Ag后，纳米颗粒能够高效积累在淋巴结中，并被DCs摄取。与游离抗原组相比，PLGA/Ag处理的小鼠表现出更强的DCs成熟、T细胞激活和抗体产生。此外，研究还通过ELISA检测了小鼠血清中的抗细菌IgG水平，证实PLGA/Ag疫苗能够诱导强烈的体液免疫反应。

5. 抗肿瘤转移实验
   研究通过乳腺癌肺转移小鼠模型评估了PLGA/Ag疫苗的治疗效果。结果显示，接种PLGA/Ag疫苗的小鼠显著延长了生存期，并抑制了肿瘤转移。此外，研究还通过菌落形成单位（CFU）计数和细菌群落测序证实，PLGA/Ag疫苗能够有效消除肿瘤内的目标细菌。值得注意的是，接种疫苗的感染小鼠的肿瘤转移速度甚至比未感染小鼠更慢，这可能是由于疫苗诱导的细胞免疫反应能够特异性杀伤感染细菌的肿瘤细胞。

6. 长期免疫记忆实验
   研究通过多次接种PLGA/Ag疫苗评估了其诱导的长期免疫记忆效果。结果显示，接种疫苗的小鼠在42天后仍能检测到高水平的记忆T细胞和记忆B细胞，表明PLGA/Ag疫苗能够提供长期的抗菌保护。

主要结果

1. PLGA/Ag疫苗能够高效包封多种细菌抗原，并诱导强烈的体液和细胞免疫反应。
   
2. 在乳腺癌肺转移小鼠模型中，PLGA/Ag疫苗显著延长了小鼠的生存期，并抑制了肿瘤转移。
   
3. PLGA/Ag疫苗能够有效消除肿瘤内的目标细菌，且其治疗效果优于传统抗生素疗法。
   
4. PLGA/Ag疫苗能够诱导长期免疫记忆，提供持久的抗菌保护。

结论与意义

本研究开发了一种新型的多价抗菌疫苗，通过选择性消除肿瘤相关细菌，有效预防了乳腺癌的转移。该疫苗不仅克服了传统抗生素疗法的局限性，还通过诱导强烈的细胞免疫反应，增强了对感染细菌的肿瘤细胞的杀伤效果。此外，PLGA/Ag疫苗的长期免疫记忆效果为其临床应用提供了重要支持。这一研究为肿瘤微环境调控提供了新的思路，并为开发基于微生物的癌症治疗策略奠定了基础。

研究亮点

1. 创新性疫苗设计：通过封装多种细菌抗原，PLGA/Ag疫苗能够诱导广泛的免疫反应，克服了传统疫苗抗原覆盖范围有限的缺点。
   
2. 显著的治疗效果：在乳腺癌肺转移模型中，PLGA/Ag疫苗显著延长了小鼠的生存期，并抑制了肿瘤转移。
   
3. 长期免疫记忆：PLGA/Ag疫苗能够诱导持久的免疫记忆，为预防肿瘤复发提供了重要支持。
   
4. 潜在临床应用价值：该疫苗为开发基于微生物的癌症治疗策略提供了新的思路，具有重要的临床应用前景。

其他有价值的内容

研究还通过结肠癌转移模型验证了PLGA/Ag疫苗的广谱性，表明其治疗效果不仅限于乳腺癌，还可应用于其他类型的肿瘤。这一发现进一步拓展了该疫苗的应用范围，为其在多种癌症治疗中的潜力提供了支持。