《imipridones 影响肿瘤生物能量学并促进弥漫性中线胶质瘤细胞系分化》

本文发表在《neuro-oncology》期刊上，主要作者包括Justyna M. Przystal, Chiara Cianciolo Cosentino, Sridevi Yadavilli等人，研究主要由苏黎世大学儿童医院、美国华盛顿儿童国家医院以及加州大学旧金山分校等机构合作完成。文章于2022年2月14日上线发表。

学术背景与研究目的

弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Gliomas，DMG）是一种极具侵袭性的儿童中枢神经系统肿瘤，目前尚无有效的治愈方法。近年来，Imipridones类药物ONC201在部分DMG患者中展现了早期临床疗效，但其抗癌机制尚未完全明确。此外，ONC201的衍生物ONC206也逐渐进入研究视野，因其结构上有细微改进，被认为可能具有更强的抗癌潜力。因此，本研究旨在探讨ONC201及其衍生物ONC206在DMG中的抗肿瘤机制，并评估其治疗潜力。

研究方法与流程

研究采用了多种实验模型，包括18种人类原代体外DMG细胞模型、在体小鼠和斑马鱼模型，以及20例患者的冷冻和福尔马林固定石蜡包埋样本。药物靶点的结合通过计算机模拟（in silico chemplp）和体外热移位分析（thermal shift assay）进行评估。使用Seahorse XF细胞线粒体压力测试、MitoSOX和TMRM测定等方法分析药物对代谢的影响。此外，研究还进行了RNA测序（RNA-seq）来揭示药物影响下的基因表达变化。

研究结果

1. 药物效力与靶点结合： ONC201和ONC206能够显著减少DMG细胞的活力，并延长DMG移植模型小鼠的生存期。体外实验显示，ONC206在降低细胞活力方面比ONC201更为有效，结合分析表明ONC206对靶点CLPP的亲和力更高。

2. 线粒体功能障碍： 研究发现，ONC201和ONC206通过激活CLPP，导致肿瘤细胞线粒体功能障碍，包括线粒体膜电位下降、活性氧（ROS）产生增加以及线粒体结构破坏。这一过程最终引发了细胞凋亡和应激反应。

3. 细胞系分化转变： 值得注意的是，Imipridones类药物的治疗引发了DMG细胞系从增殖状态的少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor-like cells, OPCs）向成熟的星形胶质细胞（astrocyte-like cells, ACs）转变。

4. 临床试验： 基于研究结果，研究团队已启动了两项儿科临床试验（NCT05009992, NCT04732065），以评估ONC206在DMG治疗中的应用潜力。

研究意义与应用价值

这项研究通过详尽的实验揭示了ONC201及ONC206在DMG中的分子机制，表明其通过靶向线粒体功能和激活整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）显著抑制了肿瘤的致癌性。此外，研究首次观察到Imipridones类药物诱导的细胞系分化转变，表明这一过程在治疗中的潜在重要性。研究结果不仅为未来临床试验提供了坚实的理论基础，同时也为开发针对DMG的新型治疗策略指明了方向。

研究亮点

1. 新型药物的发现与应用： 本研究提出了ONC206作为一种更强效的Imipridones类药物，具有显著的临床应用潜力。

2. 独特的分子机制： 研究揭示了ONC201和ONC206通过激活CLPP来破坏肿瘤细胞线粒体功能的独特机制，这一发现为深入理解肿瘤生物能量学提供了新的视角。

3. 细胞系分化的首次报告： Imipridones类药物引发了DMG细胞从少突胶质前体细胞向星形胶质细胞的分化，这一发现为进一步研究该药物的治疗机制提供了重要线索。

结论

本文通过对ONC201及其衍生物ONC206的深入研究，揭示了其在抑制DMG肿瘤细胞活性和延长模型生存期方面的显著作用。研究成果不仅支持了这两种药物在临床治疗中的潜力，还揭示了新的肿瘤治疗靶点和分子机制，为未来的抗癌药物研发提供了宝贵的参考。

总之，这项研究不仅为深入理解DMG的分子机制提供了新的见解，同时也为临床治疗带来了希望，值得在未来的研究和应用中进一步探索。