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文章题目:VE-钙黏素对于心脏淋巴管的维持和信号转导是必需的

主要作者和研究机构: 本研究由北卡罗来纳大学教堂山分校的Kathleen M. Caron博士课题组完成。第一作者为Natalie R. Harris和Natalie R. Nielsen。

研究背景和目的: VE-钙黏素是一种跨膜蛋白,位于内皮细胞的黏着结构中,在调控血管的通透性、机械传感和血管发生等过程中扮演关键角色。近期研究显示,VE-钙黏素也在淋巴管内皮细胞中发挥作用,但其在心脏淋巴管的发育和维持中的具体功能尚不清楚。本研究旨在探究VE-钙黏素对心脏淋巴管发育和维持的时空作用,以及其如何调控重要的促淋巴管生成信号通路,如adrenomedullin和VEGF-C/VEGFR3通路。

研究流程和方法: 1. 利用Cdh5flox/flox;Prox1CreERT2小鼠模型,在胚胎期、新生期和成年期不同时间点诱导性地删除淋巴管内皮细胞中的VE-钙黏素,并评估心脏淋巴管的发育和维持情况。

1. 采用免疫组化染色、淋巴管造影术等技术,表征心脏淋巴管的结构和功能。

2. 通过体内和体外实验,探究VE-钙黏素缺失对VEGFR3定位和下游信号转导的影响,包括VEGF-C介导的VEGFR3自身磷酸化激活,以及adrenomedullin介导的VEGFR3横向活化。

3. 评估VE-钙黏素缺失对心肌功能的影响,包括基础状态和心肌梗死后的心功能表现。

主要发现: 1. 胚胎期删除VE-钙黏素会引起严重水肿,并改变心脏淋巴管尖端细胞的形态,但仍能形成基本的淋巴管网络。

1. 新生期删除VE-钙黏素会导致心脏淋巴管网络的完全丢失,伴有系统性淋巴功能障碍,但未影响基础心肌收缩功能。

2. 成年期删除VE-钙黏素引起心脏淋巴管网络逐步退化,淋巴功能受损,但基础状态和心肌梗死后的心功能仍保持正常。

3. VE-钙黏素是维持VEGFR3在淋巴管内皮细胞质膜上定位的关键蛋白,其缺失会阻碍VEGF-C激活VEGFR3及adrenomedullin横向活化VEGFR3,从而抑制下游增殖和存活信号。

4. 心脏淋巴管网络的萎缩会削弱心肌梗死后的淋巴管生成反应,加重损伤和纤维化程度,但不会进一步损害心功能。

研究意义: 本研究揭示了VE-钙黏素在胚胎和成体心脏淋巴发育中不同的作用,并阐明了其在维持VEGFR3信号节点中的关键作用,为心脏淋巴管生成和功能调控提供了新的分子机制。尽管淋巴管功能障碍加重了心肌损伤,但保留一定的淋巴管输送功能足以维持基础和损伤后的心功能,这一发现有助于更好地理解心脏淋巴管在心血管生理和病理中的作用。

研究创新之处: 1. 首次阐明了VE-钙黏素对心脏淋巴管发育和维持的时空作用。 2. 发现VE-钙黏素是维持VEGFR3和adrenomedullin信号节点必需的支架蛋白。 3. 建立了一种新的成年小鼠模型,用于研究心脏淋巴管的生理和病理学作用。

总之,本研究系统地探讨了VE-钙黏素在心脏淋巴管发育、维持和信号调控中的作用,提供了新的分子机制见解,并为心血管疾病研究提供了有价值的动物模型。