在《Nature Medicine》期刊上发表的一篇题为“High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity”的科学研究文章揭示了一种新颖的治疗方法，通过高通量筛选神经活性药物来对抗最高致命性原发性脑癌之一——胶质母细胞瘤。这项研究于2024年7月31日接受，并在线发表。本文的主要作者包括来自瑞士、德国、美国等研究机构的科研人员，如Sohyon Lee、Tobias Weiss、Marcel Bühler等。

背景及研究目的

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑癌，预后极其不良，目前的系统性治疗仍局限于DNA甲基化化疗药物。然而，尽管对其异质性有了更多的了解，特别是包括干细胞特征及肿瘤微环境对其发展的影响，目前唯一被批准的一线治疗药物为TMZ（temozolomide），只能将中位生存时间从12个月延长到15个月。这种情况迫切需要新的治疗策略。

胶质母细胞瘤的神经发展和生理弱点可能提供新的治疗机会。研究人员设定了以下目标：系统性筛选具有重新用途的神经活性药物，以便从中找到对抗胶质母细胞瘤的有效药物，并在临床上加以验证，寻找导致胶质母细胞瘤弱点的神经发育和神经生理机制。

研究流程和方法

1. 样本采集及处理：研究团队从27名携带IDH-wildtype胶质母细胞瘤的患者处收集样本，并结合二维和三维的患者衍生细胞培养、一系列药物-靶标网络的机器学习及小鼠模型进行分析。每个患者样本在手术当天进行解离，并直接与药物共同孵育48小时。

2. 药物筛选及检测：在高内容成像和自动显微镜的帮助下，通过免疫荧光染色来定量药物诱导的肿瘤细胞减少情况，对超过132种药物的2500多次药物反应进行了轮廓测定。

3. 数据分析和验证：使用可解释的分子机器学习进行药物-靶标网络解析，揭示神经活性药物对AP-1/BTG驱动的胶质母细胞瘤抑制途径的汇聚，识别出蕴含高患者验证准确率的化合物。

主要研究结果

1. 药物反应性：通过与现有模型系统的验证，研究人员发现了一些不同类型的神经活性药物对胶质母细胞瘤有显著抑制作用。研究也证明了这些药物包含抗抑郁药物，如Vortioxetine能与现有的一线化疗药物产生协同效应。

2. 肿瘤异质性分析：在药物处理条件下，研究显示不同患者的肿瘤细胞表现出不同的异质性，其中药物对胶质母细胞瘤细胞的“靶向”抑制与患者的治疗效果显著相关。这一关联在回顾性队列研究中得到进一步验证。

3. 新的治疗框架：机器学习辨识出的药物-靶标网络显示出神经活性药物对AP-1/BTG驱动的抑制途径有显著效应，为未来的虚拟筛选和临床应用提供了新的研究方向。

研究意义

该研究确立了一种基于胶质母细胞瘤神经病理学的新治疗框架，揭示了结合现有标准治疗的药物策略可能显著改善治疗效果。这对于寻求胶质母细胞瘤治疗突破的科学界、临床医生以及患者具有重要意义。

研究亮点

1. 新型治疗药物：抗抑郁药物Vortioxetine表现出与现有化疗药物的协同效应，其通过AP-1/BTG通路发挥作用，显示出潜在的临床应用价值。
2. 高通量筛选方法：研究采用高通量药物筛选平台结合单细胞分辨率成像技术，成功识别了具有临床可操作性的抗胶质母细胞瘤药物。
3. 机器学习在医学中的应用：通过机器学习模型分析药物-靶标网络，揭示出胶质母细胞瘤内在神经脆弱性的汇聚路径，为未来的药物开发指明了方向。

本文为胶质母细胞瘤的精准医疗提供了新的视角，通过高效的药物筛选和机器学习技术，研究找到了具有重新用途且显著有效的神经活性药物，这些研究结果有望进一步推动临床前实验和实际临床治疗的转化应用。