本文发表在2024年10月的《Nature Neuroscience》期刊上，题目为《单核转录组测序揭示人类眶额皮层中衰老和精神疾病的汇聚效应》（Single-nucleus transcriptomic profiling of human orbitofrontal cortex reveals convergent effects of aging and psychiatric disease），由Anna S. Fröhlich、Nathalie Gerstner、Miriam Gagliardi等研究人员完成。这项研究涉及多个国际顶尖机构，包括Max Planck Institute of Psychiatry和Harvard Medical School等。

研究背景

衰老是一个复杂的生物过程，并且是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）最主要的风险因素。同时，精神疾病患者，特别是患有精神分裂症的患者，其神经退行性疾病的风险也显著增加。已有研究表明，衰老和精神疾病可能在分子和细胞水平上共享某些生物路径。因此，理解衰老过程中发生的特定基因变化，尤其是在特定细胞类型中的变化，是推进对老年性病变及精神疾病病理机制理解的重要一步。通过这种理解，研究人员有望开发出潜在的治疗干预方法，以预防或治疗与衰老相关的病理变化。

研究目的

该研究的主要目标是通过单核转录组测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）分析人类眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）中不同细胞类型在衰老过程中的基因表达变化。研究不仅关注神经衰老，还希望揭示精神疾病患者中是否存在加速的转录组衰老效应，并探索衰老与精神病理学在不同细胞类型上的汇聚效应。

研究方法

研究团队使用了87名年龄在26至84岁之间的捐献者的大脑组织样本，包括患有精神疾病（以精神分裂症为主）和神经典型个体。研究共提取了约80万个细胞核的RNA进行单核转录组测序，并进行了差异表达分析。为了确保结果的可靠性，研究人员还使用了32个独立样本的重复数据进行验证。

研究主要分为几个关键步骤： 1. 细胞类型标注和聚类：通过UMAP（统一流形近似与投影）分析，识别出包括兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、微胶质细胞在内的21种不同细胞类型。 2. 差异基因表达分析：研究团队使用Benjamini-Hochberg方法调整了协变量，最终识别出3299个与衰老相关的差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）。 3. 多变量分析和基因富集分析：通过基因富集分析，研究重点分析了在衰老过程中受到影响的生物路径。

主要发现

1. 衰老对所有细胞类型的影响：研究显示，随着年龄的增长，几乎所有细胞类型都出现了基因表达的显著变化。特别是在兴奋性神经元（尤其是位于皮层表层的Exc_L2–L3神经元）中，发现了最多的差异表达基因。大多数细胞类型中与衰老相关的基因表现出下调趋势，特别是在LAMP5+LHX6+抑制性神经元中，这种趋势尤为明显。

2. 精神疾病的加速衰老效应：研究发现，精神疾病患者的基因表达与年龄相关的变化明显加速，这一效应在多个细胞类型中得到验证。这一现象进一步证实了精神疾病患者在生物年龄上比实际年龄更为年老的假设。此外，这种加速的转录组衰老效应主要集中在神经元和胶质细胞中。

3. 神经退行性疾病的潜在交集：研究发现，衰老过程中一些基因的变化与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者大脑中的基因变化存在显著重叠。例如，Fkbp5、Camk4等基因在阿尔茨海默病和衰老过程中均表现出显著的上调或下调趋势，表明这些基因可能在阿尔茨海默病的病理进程中发挥重要作用。

4. 特定细胞类型的显著变化：LAMP5+LHX6+抑制性神经元在衰老过程中受到了最严重的影响。这类神经元主要存在于灵长类大脑中，与海马区中的ivy细胞相似，参与抑制性环路的调节。研究发现，这些细胞在衰老过程中出现了显著的自噬和凋亡调节基因的下调，这可能与它们在神经退行性疾病中的功能减弱有关。

5. 生物路径分析：基因富集分析显示，与衰老相关的下调基因主要参与突触信号传导、神经递质分泌、轴突运输等生物过程，这与人类和灵长类大脑中普遍观察到的神经元突触数量减少和突触传递功能下降一致。同时，微胶质细胞在衰老过程中显示出免疫功能增强的迹象，这表明老化大脑中的免疫应答加剧。

研究意义

这项研究首次通过大规模单核转录组测序，系统地揭示了人类眶额皮层在衰老和精神疾病中的细胞类型特异性基因表达变化。研究不仅揭示了衰老对不同细胞类型的广泛影响，还强调了精神疾病患者的加速衰老效应及其与神经退行性疾病的交集。这些发现为未来针对衰老和精神疾病的潜在治疗靶点提供了新的线索。

研究结果表明，衰老和精神疾病在基因表达和生物路径上的汇聚效应可能是精神疾病患者患神经退行性疾病的原因之一。这一发现对于开发新的治疗策略具有重要意义，特别是在预防老年性痴呆和改善精神疾病患者的生活质量方面。此外，研究还指出，特定基因（如LAMP5、Fkbp5等）在衰老和疾病中的关键作用，使它们成为未来药物开发的潜在靶点。

研究亮点

1. 大规模单核转录组测序：研究利用了80万个细胞核进行单核转录组测序，这是目前为止在该领域最大规模的研究之一，数据覆盖面广泛。
2. 细胞类型特异性分析：该研究不仅分析了所有主要细胞类型，还识别了21种不同的细胞亚型，使得研究结果更具深度和精确性。
3. 多疾病交叉验证：通过比较与阿尔茨海默病和精神疾病相关的基因表达变化，研究揭示了衰老与这些疾病之间的生物学联系。

未来展望

该研究为进一步理解衰老过程提供了丰富的数据基础，特别是在探索如何减缓衰老以及开发针对性治疗策略方面，具有重要的参考价值。随着进一步的研究，科学家们可能会发现更多能够延缓或逆转与衰老和精神疾病相关的分子靶点，进而推动针对这些疾病的治疗干预方法的进展。