氧化应激、转移RNA代谢与蛋白质合成：研究综述

作者及研究背景

本文由 Yasutoshi Akiyama（日本东北大学药学研究生院）和 Pavel Ivanov（美国布莱根妇女医院及哈佛医学院）共同撰写，发表于 Antioxidants & Redox Signaling 杂志2024年第40卷。这篇综述性文章探讨了氧化应激对转移RNA（tRNA）代谢及蛋白质合成的深远影响，并总结了相关领域的最新研究成果。

研究背景

氧化应激是细胞内活性氧（ROS）水平过高且抗氧化防御失衡的状态，会导致生物分子（如蛋白质、脂质和核酸）的损伤。这种应激状态与糖尿病、癌症及神经退行性疾病等多种疾病的病理生理密切相关。由于蛋白质合成是一个能量密集且维持细胞稳态的关键过程，细胞在应对氧化应激时，会启动应激响应通路，抑制mRNA翻译起始，并优先翻译与应激应答和修复相关的基因。

转移RNA（tRNA）作为蛋白质合成中的适配分子，过去被认为仅在翻译中充当氨基酸递送的角色。然而，近年来的研究表明，tRNA在应激状态下具有非经典功能，如信号传导、细胞存活及凋亡调控。

主要内容概述

1. 氧化应激对tRNA的动态影响 氧化应激能够诱导tRNA发生多种动态变化，如定位改变、裂解、表达模式和修饰特征的改变。这些变化不仅受应激响应机制严格调控，还能直接调整翻译效率，从而对细胞和组织的应激反应产生特异性影响。

2. 氧化应激的实验模型 ROS包括超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（•OH）。其中，H₂O₂因其稳定性和细胞膜渗透性，经常被用作实验诱导剂来模拟氧化应激状态。但需要注意的是，外源性H₂O₂与内源性H₂O₂可能在细胞反应中存在差异。

3. tRNA代谢变化的分子机制

   • 转录抑制：tRNA基因由RNA聚合酶III（Pol III）转录，氧化应激会通过多种机制抑制Pol III的活性，例如通过抑制MTORC1通路调控转录因子Maf1。
   • 亚细胞定位：tRNA在应激状态下可发生核质间运输平衡的改变，导致特定tRNA在细胞核中累积。
   • 前tRNA剪接抑制：氧化应激通过影响剪接酶RTCB的活性，阻止前tRNA的成熟，进而产生前tRNA片段（pre-tRFs）。
   • tRNA裂解：氧化应激诱导内切酶（如Angiogenin，ANG）裂解成熟tRNA，产生tRNA衍生的小RNA（tDRs），这些片段能够调控翻译。
   • 修饰模式变化：tRNA的翻译精度和稳定性依赖于多种修饰，氧化应激可以改变这些修饰，例如诱导5-甲基胞嘧啶（m5C）和1-甲基腺嘌呤（m1A）的减少。

4. tRNA裂解的功能 在应激条件下，ANG可裂解tRNA的反密码环，产生5′和3′端的tRNA衍生应激RNA（tiRNAs）。这些片段通过形成G四联体结构（G-Quadruplex）与翻译起始因子（如EIF4G）竞争结合，抑制mRNA翻译起始，并促进应激颗粒（SGs）的组装，从而降低整体翻译活动。

5. 翻译调控与细胞命运 tRNA裂解的速率与细胞存活、干细胞分化、肿瘤形成和神经退行性疾病等过程密切相关。研究表明，转录因子、修饰酶及tRNA结合蛋白等均能调控裂解效率。例如，在T细胞中，Schlafen 2（SLFN2）通过结合tRNA抑制裂解，从而保障T细胞的活化。

文章的科学意义与展望

本文系统总结了tRNA在氧化应激中的代谢和功能变化，揭示了这些变化如何调控翻译并影响细胞命运。未来研究需进一步探讨以下方向： - tRNA的组织特异性表达：单细胞tRNA测序技术有望揭示特定组织或细胞的tRNA表达模式及其与应激适应的关系。 - tRNA修饰的生理功能：研究tRNA修饰如何在不同细胞和组织中响应应激，特别是与特定病理过程的关联。 - 细胞外tRNA的作用：tRNA及其片段在细胞间或跨物种通信中的角色值得深入探索。

结论

tRNA不仅是翻译中的关键分子，还通过非经典功能参与应激适应机制。本研究为理解氧化应激如何通过tRNA代谢调控蛋白质合成提供了重要线索，同时为开发基于tRNA修饰或片段的新型生物标志物和治疗策略奠定了基础。