类型b
这篇文献由Rikio Suzuki、Daisuke Ogiya、Yoshiaki Ogawa、Hiroshi Kawada和Kiyoshi Ando撰写，他们均来自日本东海大学医学院血液学/肿瘤学科。文章发表于2022年的《Curr. Oncol.》期刊上，主题为针对多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）治疗中CAM-DR（细胞黏附介导的药物抗性）和线粒体转移的研究进展。
主要观点一：多发性骨髓瘤的背景及现状 多发性骨髓瘤是一种B细胞血液恶性肿瘤，其特征是骨髓微环境中的浆细胞异常增殖，伴随单克隆蛋白（M蛋白）、高钙血症、肾功能不全、贫血以及溶骨性病变等症状。尽管近年来随着新药如蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物和免疫疗法的开发，患者的预后得到了显著改善，但几乎所有患者最终都会复发并产生耐药性。因此，迫切需要开发下一代能够治愈MM的治疗药物。研究指出，MM细胞在骨髓微环境中形成一个称为“MM niche”的特殊生态位，该生态位通过改变正常造血干细胞生态位（HSC niche），诱导特定细胞因子和生长因子的表达，从而促进MM细胞的生存、生长和耐药性。
支持证据与理论 1. 研究表明，MM细胞与骨髓基质细胞（BMSCs）之间的黏附分子介导的相互作用会诱导CAM-DR。 2. 分析发现，线粒体在癌细胞内的作用机制涉及通过隧道纳米管（tunneling nanotubes, TNTs）在MM niche内进行细胞间的线粒体转移（mitochondrial transfer）。 3. 作者引用了多项研究，证明CAM-DR和线粒体转移是导致MM耐药的重要机制。
主要观点二：CAM-DR的可靶向成分 CAM-DR是由多种黏附分子诱导的，包括整合素家族成员（如VLA-4和α4β7）、CD138（syndecan-1）、CD44、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）。目前，许多研究正在开发针对这些分子的药物。例如： - Natalizumab是一种重组人源化IgG4单克隆抗体，能结合整合素-α4，抑制MM细胞对MM niche中非细胞和细胞成分的黏附。 - 针对激活整合素-β7的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）显示出优越的抗MM效果。 - CD44变异体在来源于髓外病变的MM细胞中高度表达，MTI-101作为第一类肽模拟物，通过结合CD44/ITGA4复合物诱导MM细胞系的坏死性细胞死亡。 - AR-42是一种泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂，下调CD44表达并增强来那度胺在来那度胺耐药患者中的抗MM活性。
支持证据与理论 1. 整合素在MM细胞的黏附、迁移、侵袭、骨髓归巢、存活、增殖和耐药性中起关键作用。 2. CD44变异体参与了MM难治性的机制。 3. VCAM-1、LFA-1和ICAM-1等黏附分子在MM耐药中也发挥了重要作用。
主要观点三：线粒体转移与TNTs的新CAM-DR概念 研究表明，线粒体转移在包括MM在内的多种癌症中发生，并且这种转移主要通过三种细胞间通讯途径实现：TNTs、细胞外囊泡和间隙连接。线粒体转移增加了癌细胞的线粒体含量，增强了氧化磷酸化（OXPHOS），从而有利于增殖和侵袭。此外，TNTs在低氧条件下和氧化应激下显著增加，成为细胞间物质运输的主要途径。
支持证据与理论 1. 线粒体转移通过TNTs和部分细胞融合发生，在化疗药物存在时显著上调。 2. 转移的线粒体代谢性地促进了OXPHOS。 3. 多种化合物已被鉴定出影响NF-κB和mTOR等通路或阻断肌动蛋白聚合，从而减少TNT形成。
主要观点四：OXPHOS和TNTs作为可靶向的目标 靶向线粒体呼吸和OXPHOS也是有吸引力的治疗选择。例如，FOXM1通过上调糖酵解和OXPHOS调节骨髓瘤细胞的代谢，NB73作为一种小分子FOXM1抑制剂，通过促进FOXM1降解抑制MM细胞生长。SR18292是一种PGC-1α抑制剂，通过诱导OXPHOS代谢功能障碍显著损害MM细胞的增殖和存活。
支持证据与理论 1. FOXM1在MM细胞代谢中的作用。 2. SR18292对MM细胞增殖和存活的影响。 3. CB-839作为一种谷氨酰胺酶-1抑制剂，抑制线粒体呼吸并对PI耐药细胞更具细胞毒性。
意义与价值 本文总结了关于MM niche、CAM-DR和TNTs的研究成果，讨论了当前正在开发或已临床应用的针对这些机制的治疗方法。通过深入了解这些耐药机制，可以为开发新一代治疗药物提供理论基础，使MM有望成为一种可治愈的疾病。此外，本文还强调了线粒体转移和TNTs作为新型治疗靶点的重要性，为未来研究提供了方向。
亮点 1. 文章详细介绍了CAM-DR和线粒体转移的机制及其在MM耐药中的作用。 2. 提出了多种针对CAM-DR和线粒体转移的潜在治疗策略。 3. 强调了OXPHOS和TNTs作为新型治疗靶点的价值。