本研究的主要作者包括Kai Shen、Hao Zhou、Qiang Zuo等，他们来自南京医科大学第一附属医院骨科、南京医科大学第二附属医院骨科、东南大学附属中大医院骨科等机构。该研究于2024年发表在《Nature Communications》期刊上。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以软骨退化、滑膜炎症和软骨下骨硬化为特征的致残性疾病，尤其在老年人群中发病率极高。目前，全球有超过5亿人受到OA的影响，且发病率逐年上升。尽管OA的病理机制尚未完全阐明，但细胞衰老（cellular senescence）被认为是OA进展的重要驱动因素之一。滑膜成纤维样细胞（Fibroblast-like Synoviocytes, FLSs）的衰老与OA的进展密切相关，但其具体机制尚不明确。本研究旨在揭示FLS衰老的分子机制，并探讨其在OA进展中的作用。
样本收集与处理
研究收集了OA患者和正常对照者的滑膜组织，并通过免疫组化、免疫荧光和RNA测序（RNA-seq）等技术分析了FLS的衰老标志物（如p16INK4a）的表达水平。此外，研究还构建了小鼠OA模型，通过手术诱导OA并观察FLS的衰老表型。
GATD3A的功能研究
通过RNA-seq数据，研究发现GATD3A（Glutamine Amidotransferase-like Class 1 Domain-containing 3A）在OA-FLS中显著下调。进一步实验表明，GATD3A的缺失通过影响线粒体功能和三羧酸循环（TCA cycle）的稳定性，导致FLS衰老。研究还通过基因敲低和过表达实验验证了GATD3A在FLS衰老中的作用。
线粒体功能与代谢分析
研究使用Seahorse分析仪检测了FLS的线粒体呼吸功能和糖酵解能力，发现GATD3A缺失导致线粒体功能障碍和代谢失衡。此外，通过蛋白质组学和代谢组学分析，研究揭示了GATD3A缺失对TCA循环和谷氨酰胺代谢的影响。
分子机制探索
研究发现，GATD3A通过与TCA循环关键酶MDH2（Malate Dehydrogenase 2）相互作用，调控MDH2的乙酰化水平。GATD3A缺失增强了SIRT3与MDH2的结合，导致MDH2去乙酰化及其活性下降，进而抑制TCA循环并引发线粒体功能障碍。
动物实验验证
研究通过关节内注射携带GATD3A的重组腺相关病毒（rAAV），在小鼠模型中验证了GATD3A过表达对OA进展的缓解作用。此外，研究还通过补充TCA循环下游代谢物草酰乙酸（Oxaloacetate），进一步验证了GATD3A缺失导致的代谢紊乱在FLS衰老中的作用。
FLS衰老与OA进展的相关性
研究发现，OA患者的滑膜组织中FLS的衰老标志物（如p16INK4a）显著上调，且FLS衰老与OA严重程度呈正相关。
GATD3A缺失导致线粒体功能障碍
GATD3A缺失通过抑制MDH2的乙酰化，导致TCA循环受阻，进而引发线粒体功能障碍和FLS衰老。
GATD3A过表达缓解OA表型
在小鼠模型中，GATD3A过表达显著减轻了OA相关的滑膜炎症、软骨退化和骨赘形成。
草酰乙酸的补充作用
补充草酰乙酸能够恢复GATD3A缺失导致的TCA循环紊乱，并缓解FLS衰老和OA进展。
本研究首次揭示了GATD3A在调控FLS衰老和OA进展中的关键作用。GATD3A通过维持TCA循环的稳定性，防止线粒体功能障碍和FLS衰老，从而抑制OA的进展。这一发现不仅深化了对OA病理机制的理解，还为开发针对GATD3A的OA治疗策略提供了新的思路。
创新性发现
本研究首次揭示了GATD3A在FLS衰老和OA进展中的调控作用，填补了该领域的研究空白。
多学科方法
研究结合了RNA-seq、蛋白质组学、代谢组学、动物模型等多种技术手段，全面解析了GATD3A的功能机制。
潜在治疗价值
研究结果表明，GATD3A可能成为OA治疗的潜在靶点，为开发新型OA药物提供了理论依据。
代谢紊乱与细胞衰老的关系
研究揭示了TCA循环紊乱在细胞衰老中的重要作用，为理解代谢与衰老的关系提供了新的视角。
SIRT3在OA中的作用
研究发现SIRT3通过调控MDH2的乙酰化水平影响FLS衰老，进一步拓展了SIRT3在OA中的功能研究。
草酰乙酸的临床应用潜力
研究证实草酰乙酸能够缓解GATD3A缺失导致的OA表型，为OA的代谢干预提供了新的方向。
总之，本研究通过系统的实验设计和深入的数据分析，揭示了GATD3A在OA进展中的关键作用，为OA的病理机制研究和治疗策略开发提供了重要的科学依据。