本研究由Qiuyun Tian、Junjie Li、Bin Wu等多名研究人员共同完成，研究机构包括重庆医科大学儿童医院、重庆医科大学第一附属医院神经内科、加拿大不列颠哥伦比亚大学精神病学系等。该研究于2025年发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上，文章编号为e184656。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种常见的进行性中枢神经系统退行性疾病，其发病机制极为复杂，尚未完全阐明。淀粉样蛋白-β（Amyloid-β, Aβ）的病理沉积是AD的关键病理标志，被认为是导致神经元丢失和认知功能下降的主要驱动因素。Aβ来源于淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的连续蛋白水解切割。近年来，越来越多的研究表明，蛋白质翻译后修饰（Posttranslational Modification, PTM）在AD的病理过程中起着关键作用。APP经历了多种形式的PTM，包括磷酸化、泛素化、糖基化、棕榈酰化、琥珀酰化、乙酰化等。这些修饰参与了AD的病理过程，并可能成为治疗AD的药物靶点。
乳酸最初被认为是代谢副产物和潜在的能量底物，支持大脑能量代谢的10%。然而，近年来的研究发现，乳酸还可以通过蛋白质的乳酸化修饰（Lactylation Modification）发挥其生物活性。2019年，Zhang等人首次报道，代谢过程中积累的乳酸可以作为刺激组蛋白乳酸化的前体，从而开启基因表达以促进稳态。随后的研究表明，乳酸化修饰在糖酵解、巨噬细胞极化、炎症调节和肿瘤相关疾病中具有重要作用。此外，乳酸化修饰还被发现与脑功能和脑疾病的发展有关。
本研究的主要目标是探讨APP的乳酸化修饰在AD中的作用及其机制。研究流程包括以下几个步骤：
APP乳酸化修饰的检测：研究人员首先检测了AD患者和AD模型小鼠中APP乳酸化修饰的表达水平。通过免疫荧光和质谱分析，发现AD患者和AD模型小鼠中APP的乳酸化修饰显著减少。
APP乳酸化修饰位点的鉴定：通过质谱分析，研究人员预测了APP可能发生乳酸化修饰的三个赖氨酸位点：APPK354、APPK363和APPK612。为了模拟乳酸化或去乳酸化，研究人员将这些位点的赖氨酸替换为苏氨酸（模拟乳酸化）或谷氨酰胺（模拟去乳酸化）。
APP乳酸化修饰的功能验证：研究人员构建了APP敲除（APPKO）细胞系，并将APP乳酸化模拟突变体（APPK612T）转染到这些细胞中。结果显示，APPK612T显著减少了APP的淀粉样生成过程，降低了Aβ的产生。
APP乳酸化修饰的体内实验：研究人员在AD模型小鼠中注射了携带APPK612T的腺相关病毒（AAV），并观察了Aβ病理和空间学习记忆的变化。结果显示，APPK612T显著减少了Aβ斑块的数量，并改善了小鼠的认知功能。
APP乳酸化修饰的机制研究：研究人员进一步探讨了APP乳酸化修饰的分子机制。发现APPK612T促进了APP从质膜到内体和溶酶体的运输，抑制了APP与BACE1的结合，从而减少了Aβ的产生。此外，APPK612T还促进了APP与CD2AP的相互作用，加速了APP的内体-溶酶体降解途径。
乳酸对APP乳酸化修饰的调节作用：研究人员发现，乳酸处理可以增加APP的乳酸化修饰水平，减少Aβ的产生和沉积，并改善AD模型小鼠的认知功能。
本研究发现，APP的乳酸化修饰在AD的发病机制中起着重要作用。通过模拟APP的乳酸化修饰（APPK612T），研究人员发现APPK612T可以促进APP的内体-溶酶体降解途径，减少Aβ的产生和沉积，并改善AD模型小鼠的认知功能。这些发现为AD的治疗提供了新的思路和潜在的药物靶点。
本研究还探讨了乳酸对APP乳酸化修饰的调节作用，发现乳酸处理可以增加APP的乳酸化修饰水平，减少Aβ的产生和沉积，并改善AD模型小鼠的认知功能。这一发现为AD的治疗提供了新的思路和潜在的药物靶点。
本研究通过揭示APP乳酸化修饰在AD中的作用及其分子机制，为AD的治疗提供了新的思路和潜在的药物靶点，具有重要的科学和应用价值。