1. 研究的主要作者及机构、发表期刊和时间

本研究的主要作者包括Yadan Liu、Jialin Ye、Zisheng Fan、Xiaolong Wu、Yinghui Zhang、Ruirui Yang、Bing Jiang、Yajie Wang、Min Wu、Jingyi Zhou、Jingyi Meng、Zhiming Ge、Guizhen Zhou、Yuan Zhu、Yichuan Xiao、Mingyue Zheng和Sulin Zhang。他们分别来自中国科学院上海药物研究所、南京中医药大学、中国科学院上海营养与健康研究所、上海科技大学、临港实验室以及华东理工大学等机构。该研究于2024年发表在《Advanced Science》期刊上。

2. 研究的学术背景

科学领域与研究动机

本研究属于衰老与炎症相关疾病的分子机制研究领域。衰老（senescence）是细胞在受到损伤或老化后进入永久性生长停滞状态的过程，衰老细胞的积累与机体功能下降及衰老相关疾病的发生密切相关。氧化应激、慢性炎症和DNA损伤是衰老细胞的主要特征。银杏叶提取物（Ginkgo biloba extract）在临床上被广泛用于治疗中枢神经系统和心血管疾病，并显示出抗炎和抗氧化特性，但其抗衰老的具体成分及作用机制尚不明确。

研究背景知识

银杏双黄酮（ginkgetin）是从银杏叶中分离出的一种天然双黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗DNA损伤等多种生物活性。近年来，研究发现银杏双黄酮可能具有抗衰老的潜力，但其具体作用靶点和分子机制尚未阐明。此外，cGAS-STING信号通路在细胞衰老和炎症反应中扮演重要角色，尤其是在DNA损伤和炎症诱导的衰老过程中，cGAS-STING通路的异常激活与衰老相关疾病的发生密切相关。

研究目标

本研究旨在揭示银杏双黄酮抗衰老的具体分子机制，特别是其是否通过调控cGAS-STING信号通路发挥作用。研究团队利用人工智能算法结合药理学方法，预测并验证了银杏双黄酮的作用靶点，进一步阐明了其抗衰老的分子机制。

3. 研究的详细工作流程

研究步骤与实验设计

1. 银杏双黄酮对衰老细胞的影响：研究首先在体外模型中验证了银杏双黄酮对衰老细胞的缓解作用。通过使用阿霉素（doxorubicin, DOX）或电离辐射（ionizing radiation, IR）诱导小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）衰老，发现银杏双黄酮显著降低了衰老标志物（如p16、p21）和衰老相关分泌表型（SASP）相关基因（如IL6、IL1b）的表达，并减少了SA-β-gal阳性细胞的数量。

2. 银杏双黄酮对衰老小鼠模型的影响：研究进一步在DOX和全身照射（TBI）诱导的衰老小鼠模型中验证了银杏双黄酮的抗衰老效果。结果显示，银杏双黄酮显著降低了多个器官中衰老标志物的表达，并改善了小鼠的运动能力和体力。

3. cGAS-STING通路的预测与验证：研究团队利用基于图卷积网络（graph convolutional network, GCN）的药物“靶向”通路预测算法（GDOP）预测了银杏双黄酮的潜在作用靶点，发现cGAS-STING通路可能是其作用靶点。随后的细胞生物学和生物物理学实验证实，银杏双黄酮直接结合STING蛋白的羧基末端结构域，抑制了STING的激活和信号传导。

4. 银杏双黄酮对STING信号通路的抑制作用：通过体外和体内实验，研究团队进一步验证了银杏双双黄酮对STING信号通路的抑制作用。结果显示，银杏双黄酮显著抑制了STING信号通路下游的炎症因子和I型干扰素的表达，并减少了STING蛋白的磷酸化和核转位。

5. 银杏双黄酮在Trex1−/−小鼠模型中的抗炎作用：研究团队还利用Trex1−/−小鼠模型验证了银杏双黄酮对STING依赖性自身免疫疾病的治疗效果。结果显示，银杏双黄酮显著减轻了Trex1−/−小鼠的全身炎症反应，并改善了其组织病理学表型。

4. 研究的主要结果

1. 银杏双黄酮显著缓解了衰老细胞和衰老小鼠模型的衰老表型：在体外和体内实验中，银杏双黄酮显著降低了衰老标志物的表达，并改善了衰老小鼠的运动能力和体力。

2. cGAS-STING通路是银杏双黄酮的作用靶点：通过人工智能算法预测和实验验证，研究团队发现银杏双黄酮通过直接结合STING蛋白的羧基末端结构域，抑制了STING的激活和信号传导。

3. 银杏双黄酮显著抑制了STING信号通路的激活：银杏双黄酮通过抑制STING信号通路下游的炎症因子和I型干扰素的表达，减轻了炎症反应和衰老表型。

4. 银杏双黄酮在Trex1−/−小鼠模型中表现出显著的抗炎效果：银杏双黄酮显著减轻了Trex1−/−小鼠的全身炎症反应，并改善了其组织病理学表型。

5. 研究的结论与意义

本研究通过人工智能算法结合药理学方法，揭示了银杏双黄酮通过抑制cGAS-STING信号通路发挥抗衰老和抗炎作用的分子机制。这一发现不仅为银杏叶提取物的临床应用提供了理论依据，还为天然产物靶点的发现提供了新的研究范式。此外，研究还表明，银杏双黄酮可能具有治疗STING依赖性自身免疫疾病的潜力，为相关疾病的治疗提供了新的思路。

6. 研究的亮点

1. 重要发现：本研究首次揭示了银杏双黄酮通过抑制cGAS-STING信号通路发挥抗衰老和抗炎作用的分子机制。
2. 方法创新：研究团队利用基于图卷积网络的人工智能算法成功预测了银杏双黄酮的作用靶点，展示了人工智能在药物靶点发现中的广泛应用前景。
3. 研究对象的特殊性：本研究不仅关注了银杏双黄酮的抗衰老作用，还深入探讨了其在STING依赖性自身免疫疾病中的潜在治疗价值。

7. 其他有价值的内容

本研究还展示了银杏双黄酮在Trex1−/−小鼠模型中的显著抗炎效果，为STING依赖性自身免疫疾病的治疗提供了新的思路。此外，研究团队还探讨了银杏双黄酮对STING功能突变体（如hSTINGN154S和hSTINGV155M）的结合能力，表明其可能具有治疗STING相关血管病变的潜力。

总之，本研究通过多层次的实验验证，揭示了银杏双黄酮抗衰老和抗炎的分子机制，为相关疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在药物靶点。