本文介绍了一项关于良性气道狭窄（Benign Airway Stenosis, BAS）纤维化机制的研究，该研究由Yilin Chen、Chengcheng Yang、Yushan Miao等作者共同完成，发表于《Nature Communications》期刊，预计于2025年发表。研究团队来自中国海军军医大学第一附属医院、中国人民解放军中部战区总医院等机构。该研究揭示了CGAS-STING信号通路在BAS纤维化中的关键作用，并提出了通过抑制STING来缓解纤维化的潜在治疗策略。

研究背景

良性气道狭窄（BAS）是一种常见的呼吸系统疾病，通常由机械性损伤（如气管插管、气管切开术等）引起，严重时可导致呼吸困难甚至窒息。BAS的主要病理特征是急性和慢性炎症，最终导致纤维化。尽管目前临床上通过支气管镜治疗（如支架植入和球囊扩张）可以缓解症状，但这些方法可能导致二次损伤和瘢痕组织的过度增生。因此，寻找新的治疗靶点以预防BAS的发生至关重要。

CGAS-STING信号通路是先天免疫的重要组成部分，能够感知异常DNA（如细菌、病毒或细胞死亡释放的DNA），并触发炎症反应。已有研究表明，CGAS-STING通路在多种纤维化疾病（如肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化）中发挥重要作用。然而，其在BAS中的作用尚不明确。

研究流程

研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了BAS患者和正常人的气管组织，发现CGAS-STING通路在BAS患者的肉芽组织中显著激活。为了进一步验证这一发现，研究人员构建了BAS小鼠模型，通过机械损伤气管模拟BAS的病理过程。实验分为多个步骤：

1. 单细胞RNA测序：对3例正常气管组织和4例BAS患者的肉芽组织进行单细胞测序，共捕获了31,478个正常细胞和27,108个肉芽组织细胞。结果显示，肉芽组织中的免疫细胞比例显著增加，且CGAS-STING通路在巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞中高度表达。

2. 小鼠模型构建：通过机械损伤小鼠气管，模拟BAS的病理过程。研究发现，损伤后气管中双链DNA（dsDNA）含量显著增加，且CGAS-STING通路被激活。通过抑制CGAS或STING，可以有效减轻小鼠气管的纤维化。

3. 机制研究：研究发现，损伤后释放的dsDNA激活了巨噬细胞中的CGAS-STING通路，诱导IL-6的释放，进而通过IL-6-STAT3轴激活成纤维细胞，促进纤维化。通过抑制STING或IL-6，可以显著减轻纤维化。

主要结果

1. CGAS-STING通路的激活：研究发现，BAS患者的肉芽组织和损伤后的小鼠气管中，CGAS-STING通路显著激活，且dsDNA含量增加。抑制CGAS或STING可以有效减轻纤维化。

2. 巨噬细胞的作用：巨噬细胞在BAS的炎症和纤维化过程中发挥关键作用。损伤后释放的dsDNA激活了巨噬细胞中的STING，诱导IL-6的释放，进而通过IL-6-STAT3轴激活成纤维细胞，促进纤维化。

3. IL-6-STAT3轴的作用：IL-6通过激活STAT3信号通路，促进成纤维细胞的活化和纤维化。通过抑制IL-6或STAT3，可以显著减轻纤维化。

研究意义

该研究揭示了CGAS-STING通路在BAS纤维化中的关键作用，提出了通过抑制STING或IL-6来缓解纤维化的潜在治疗策略。这一发现不仅为BAS的治疗提供了新的思路，也为其他纤维化疾病的研究提供了重要参考。

研究亮点

1. 首次揭示了CGAS-STING通路在BAS中的作用：研究首次证明了CGAS-STING通路在BAS纤维化中的关键作用，填补了这一领域的空白。
2. 提出了新的治疗靶点：通过抑制STING或IL-6，可以有效减轻BAS的纤维化，为临床治疗提供了新的方向。
3. 多层次的机制研究：研究通过单细胞测序、小鼠模型和分子机制研究，全面揭示了CGAS-STING通路在BAS中的作用机制。

结论

该研究表明，CGAS-STING通路通过激活巨噬细胞中的IL-6-STAT3轴，促进BAS的纤维化。抑制STING或IL-6可以有效减轻纤维化，为BAS的治疗提供了新的潜在靶点。这一发现不仅具有重要的科学价值，也为临床治疗提供了新的思路。