这篇文章发布于Nature Cell Biology（25卷，2023年3月，493-507页），作者团队来自多所国际知名的研究机构，主要作者包括Han Zou, Bradley Poore, Sarah J. Hainer, Michael D. Taylor和Baoli Hu等。研究发表于2023年2月27日，通过分析错综复杂的分子和细胞机制，揭示神经发育相关的表观遗传程序如何被劫持以促进髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）转移。
髓母细胞瘤是儿童中最常见的胚胎肿瘤，通常起源于小脑，其侵袭性和高转移率是导致高病死率的主要原因。特别地，这种肿瘤根据分子特征被分为四个亚群：Wnt、SHH、Group 3（G3）和Group 4。G3亚群占所有髓母细胞瘤的25%-30%，是侵袭性最强且预后最差的亚群。尽管几十年来一些关于小脑发育在疾病中的作用的研究为髓母细胞瘤机制提供了信息，但G3亚群髓母细胞瘤的转移性传播背后的具体分子机制仍然未完全明了。
在这篇论文中，研究团队揭示了一种神经发育相关的表观基因调控网络在髓母细胞瘤转移中的关键作用，展示肿瘤如何通过劫持正常小脑发育过程中的分子电路促进转移。
研究围绕G3亚群展开，以解释表观遗传调控网络对髓母细胞瘤侵袭性的影响。详细的研究流程和实验方法包括以下步骤：
数据采集与筛选
研究整合了公共的患者样本转录组数据（1350例髓母细胞瘤样本和291例正常小脑组织样本）以及单细胞RNA测序数据，以鉴定G3亚群中的差异表达基因。重点聚焦于表观遗传功能相关的基因库，通过筛选发现SMARCD3是唯一与G3侵袭性相关的表观遗传基因。
基因表达分析与功能验证
数据分析显示，SMARCD3在G3亚群中的表达显著提高，并且表达水平与患者的不良预后及转移密切相关。通过动物模型和体外实验证明，SMARCD3上调促进细胞迁移及转移，而敲除SMARCD3显著降低上述能力。
机制研究：SMARCD3与Reelin-DAB1信号轴的关系
SMARCD3通过增强目标基因DAB1的表达，调控Reelin信号通路，进而激活下游的Src激酶家族，这一信号通路对于细胞的迁移和定位起关键作用。研究表明肿瘤细胞劫持这一机制以获得更强的侵袭和迁移能力。
表观遗传网络分析
利用组蛋白修饰分析（如H3K4me3和H3K27ac）及开放染色质区域测序（ATAC-seq），研究揭示了SMARCD3通过控制DAB1启动子附近的cis调控元件（CRE2），促进染色质的重塑。这一表观遗传调控与小脑发育过程中SMARCD3、DAB1相似的时空表达模式密切相关。
药物干预试验
为探索临床治疗潜力，研究测试了Src激酶抑制剂达沙替尼（Dasatinib）对细胞迁移及转移的抑制效果。结果表明，在低浓度下，达沙替尼能够显著降低肿瘤迁移能力并减少转移性肿瘤。
SMARCD3在侵袭性和转移中的作用 SMARCD3在G3髓母细胞瘤中显著上调，其表达不仅与肿瘤转移直接相关，还通过调控DAB1促进Reelin信号通路的活性。患有高表达SMARCD3肿瘤的患者表现出更高的转移率和更差的生存率，SMARCD3可能是髓母细胞瘤侵袭性传播的驱动基因。
表观遗传调控网络 DAB1基因附近的cis调控元件（CRE2）通过与转录因子（如EZH2、NFIX）结合，共同形成染色质转录调控网络（Chromatin Hub），这是肿瘤劫持神经发育过程的重要机制。
跨物种表达保守性 SMARCD3与DAB1的共表达关系在小脑发育及主流脊椎动物中显示出高度保守性，表明这一机制可能是进化生物学中的重要特性。
治疗潜力 达沙替尼作为Src激酶抑制剂，在临床前研究中表现出对转移性肿瘤传播的抑制作用，有望为髓母细胞瘤患者提供一种新型抗转移治疗手段。
本研究从神经发育生物学的视角，系统阐明了髓母细胞瘤中原本正常的基因调控网络如何被肿瘤劫持并用于促进肿瘤转移。研究为理解小脑发育在神经系统肿瘤形成中的作用提供了新的视角，并为儿童髓母细胞瘤的诊断和治疗提供了潜在的分子靶点。
同时，通过整合分子、细胞水平和动物模型的多维度数据，研究展示了SMARCD3在小脑发育及肿瘤迁移中的核心作用，为未来开发个性化和精准医疗策略奠定了基础。
本研究以SMARCD3为核心，揭示了髓母细胞瘤中的肿瘤侵袭和转移机制以及临床治疗干预方向，填补了小脑相关肿瘤侵袭性分子机制的研究空白，为儿科恶性脑肿瘤的精准治疗提供了重要的科学依据和探索路径。