本文介绍了一项关于急性髓性白血病（AML）免疫逃逸机制的研究，特别是通过CD38靶向的嵌合抗原受体（CAR）工程化的自然杀伤（NK）细胞来克服CD226相关的免疫逃逸。该研究由Luciana Melo Garcia等人主导，发表在2025年1月28日的《Cell Reports》期刊上，题为“Overcoming CD226-Related Immune Evasion in Acute Myeloid Leukemia with CD38 CAR-Engineered NK Cells”。
急性髓性白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病类型，尽管近年来治疗手段有所进步，但其死亡率在过去40年中几乎没有变化。NK细胞作为先天免疫系统的一部分，在癌症免疫监视中发挥重要作用，尤其是通过其表面受体的激活和抑制信号来调控对肿瘤细胞的杀伤作用。CD226是NK细胞上的一个重要激活受体，通过与配体CD112和CD155的相互作用，促进免疫突触的形成，从而增强NK细胞的抗肿瘤活性。然而，AML患者的NK细胞中CD226的表达显著降低，这可能是AML细胞逃避免疫监视的机制之一。
本研究旨在探讨AML细胞如何通过下调NK细胞中的CD226表达来逃避免疫监视，并验证通过工程化表达CD38靶向CAR的NK细胞（CAR38 NK细胞）是否能够克服这一免疫逃逸机制。研究还进一步探讨了CAR38 NK细胞如何与NK细胞的天然受体（如LFA-1）协同作用，维持对AML细胞的杀伤能力。
研究团队首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了AML细胞中NK细胞配体的表达模式，发现CD226配体在AML细胞中呈现差异性表达。随后，他们使用CRISPR-Cas9技术敲除NK细胞中的CD226，发现CD226的缺失导致LFA-1的募集减少，免疫突触形成受损，NK细胞的抗白血病活性显著下降。
为了克服CD226的缺失，研究团队开发了一种靶向CD38的CAR（CAR38），并将其引入NK细胞中。通过体外和体内实验，他们验证了CAR38 NK细胞在CD226缺失的情况下仍能有效杀伤AML细胞。此外，研究还表明，CAR38 NK细胞的活性依赖于CD38在AML细胞上的表达水平，且CAR38与LFA-1在免疫突触形成中具有协同作用。
该研究首次揭示了CAR38 NK细胞如何通过绕过CD226依赖的免疫突触形成机制，克服AML细胞的免疫逃逸。这一发现为AML的免疫治疗提供了新的思路，表明CAR工程化的NK细胞可以通过合成受体与天然受体的协同作用，维持对AML细胞的有效杀伤。此外，研究还表明，CAR38 NK细胞的活性依赖于靶抗原（CD38）的表达水平，这为未来设计更有效的CAR-NK细胞疗法提供了重要参考。
该研究表明，CAR38 NK细胞能够通过绕过CD226依赖的免疫突触形成机制，克服AML细胞的免疫逃逸。这一发现为AML的免疫治疗提供了新的策略，表明CAR工程化的NK细胞可以通过合成受体与天然受体的协同作用，维持对AML细胞的有效杀伤。未来，基于CAR-NK细胞的疗法有望成为AML治疗的重要手段，特别是对于那些对传统疗法无效的患者。