本研究由Allison Gibbs等人主导，研究团队来自多个机构，包括马里兰大学医学院放射肿瘤学系转化放射科学部、马里兰大学药学院转化医学中心、麻省理工学院、Humanetics Corporation以及True North Biopharm, LLC。该研究于2023年4月1日发表在《Radiation Research》期刊上，标题为“A C57L/J Mouse Model of the Delayed Effects of Acute Radiation Exposure in the Context of Evolving Multi-Organ Dysfunction and Failure after Total-Body Irradiation with 2.5% Bone Marrow Sparing”。

研究背景

急性辐射综合征（Acute Radiation Syndrome, ARS）是指人体在短时间内暴露于高剂量电离辐射后出现的多器官功能障碍。幸存者可能在数周至数月后发展为急性辐射暴露的延迟效应（Delayed Effects of Acute Radiation Exposure, DEARE），尤其是肺炎和肺纤维化（DEARE-Lung）。为了开发针对这些效应的医疗对策（Medical Countermeasures, MCMs），研究人员需要建立能够模拟人类疾病进程的动物模型。本研究旨在通过建立C57L/J小鼠模型，模拟全身照射（Total-Body Irradiation, TBI）后2.5%骨髓保留（Bone Marrow Sparing, BM2.5）情况下，从ARS进展到DEARE-Lung的过程。

研究流程

研究使用了200只年龄和性别匹配的C57L/J小鼠，分为6个剂量组（9.5至13.25 Gy）和一个假照射对照组。小鼠接受了320 kV X射线的TBI/BM2.5照射，并在照射前和照射后第5、10、15、20、25、30天采集血液样本进行血液学分析。呼吸功能在实验期间定期监测，出现呼吸功能障碍的小鼠接受了为期12天的地塞米松治疗。所有小鼠在照射后224天内每日监测器官功能障碍和死亡率。在实验终点或符合安乐死标准时，记录湿肺重量，采集血液进行血液学和血清化学分析，并对左肺、心脏、脾脏、小肠、大肠和肾脏进行组织病理学检查。

主要结果

1. 生存率：在照射后的前30天内，14%的小鼠因ARS（如骨髓抑制、胃肠道异常）死亡，大多数死亡发生在第15天之前。雄性小鼠的生存时间显著长于雌性小鼠，尤其是在10.25至12.5 Gy剂量范围内。
2. 血液学变化：所有小鼠在照射后1-2周内出现全血细胞减少（pancytopenia），并在第30天逐渐恢复。雌性小鼠的中性粒细胞减少持续时间较长。
3. 肺部病变：显微镜下观察到辐射性肺炎最早在第57天出现，第70天后肺炎在所有剂量组中均一致存在。肺纤维化最早在第64天出现，但直到第70天后才稳定存在。
4. 多器官损伤：除了肺部病变外，研究还观察到心脏重量减少、脾脏淋巴耗竭和肠道病变等辐射相关的多器官损伤。

结论

本研究成功建立了一个从ARS进展到DEARE-Lung的多器官损伤小鼠模型，该模型能够模拟辐射性肺炎和肺纤维化的病理过程。该模型为未来开发针对DEARE-Lung的医疗对策提供了平台，特别是在美国食品药品监督管理局（FDA）动物规则监管路径下的药物开发和批准中具有重要应用价值。

研究亮点

1. 新颖性：该研究首次在C57L/J小鼠中建立了TBI/BM2.5模型，模拟了从ARS到DEARE-Lung的疾病进展。
2. 性别差异：研究发现雄性小鼠的生存率显著高于雌性小鼠，提示性别在辐射敏感性中起重要作用。
3. 多器官损伤：该模型不仅关注肺部病变，还全面评估了心脏、脾脏和肠道等多器官的辐射损伤，为多器官功能障碍的研究提供了新的视角。

研究意义

该研究为辐射暴露后的多器官损伤机制提供了深入的理解，并为开发针对DEARE-Lung的医疗对策奠定了实验基础。通过该模型，研究人员可以更好地评估药物的疗效和安全性，推动辐射防护和治疗领域的发展。