关于《Allogeneic – Adult A Tender Reduced-Intensity Conditioning for the Unfit: A Novel 4 Gy Total Body Irradiation-Based Conditioning Followed by Two-Step Haploidentical Stem Cell Transplant》的报告

作者与发表背景

本文由Xia Bi等人完成，主要作者所属机构为美国费城托马斯杰斐逊大学的Sidney Kimmel癌症中心和托马斯杰斐逊大学医院的临床细胞治疗实验室。文章于《Transplantation and Cellular Therapy》期刊上发表，记录了对患有血液恶性肿瘤（hematologic malignancies, HM）患者进行全异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的一项前瞻性研究中的成果。

研究背景与意义

异基因造血干细胞移植是治疗多种血液系统恶性肿瘤的唯一潜在根治方法。然而，传统的骨髓消融性预处理方案（myeloablative conditioning, MAC）由于移植相关性死亡率（transplant-related mortality, TRM）高，对年龄较大或身体状态较差的患者并不适用。过去数十年，研究集中于开发减少毒性的预处理方法，包括减毒预处理（reduced-intensity conditioning, RIC）或非骨髓消融性预处理（non-myeloablative conditioning, NMA），极大扩展了HSCT的适用范围，尤其是对于65岁以上患者。另外，部分患者因未能找到完全相合的供体而被排除在治疗范围之外，这催生了以半相合供体（haploidentical, HI）为基础的移植方案的发展。

然而，HI HSCT的关键挑战在于如何处理供体T细胞相关的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）风险。虽然减少T细胞数量可以降低GVHD发生率，但延缓了造血功能恢复的速度并引发感染风险增高。近年来，环磷酰胺（cyclophosphamide, CY）作为移植后免疫抑制（post-transplant cyclophosphamide, PTCy）的核心部分，被证明可以显著降低GVHD发病率，同时不显著影响植活率。

为了解决高风险患者的需求，该研究团队开发了一种创新的“二步式”（two-step）移植方法，以精准管理供体T细胞剂量，同时保护干细胞免受CY的影响。此次发表的研究在早期试验的基础上，进一步将此方法用于年龄较大且身体状况较差的患者，以评估此疗法在包括大剂量T细胞使用的新策略中的表现。

方法学概述

研究招募了34名血液系统恶性肿瘤患者，患者中位年龄为68岁（范围33-76岁），其中62%年龄超过65岁。采用二步式HI HSCT程序，包括以下具体流程： 1. 预处理方案（Conditioning）： - 使用氟达拉滨（Fludarabine）30 mg/m²静脉注射，连续3天。 - 总体照射（total body irradiation, TBI）的剂量在研究过程中由2 Gy调整为4 Gy（分两个阶段实施）。

1. 第一步（Step 1）：供体T细胞输注：

   • 在移植前第6天，注入固定剂量的2×10⁸/kg的未经处理的供体CD3⁺T细胞。
   • 在此阶段后的两日，给患者注射环磷酰胺（60 mg/kg，连续两天），以避免严重GVHD。

2. 第二步（Step 2）：CD34⁺干细胞输注：

   • 在移植日（Day 0）进行供体CD34⁺干细胞输注。
   • 给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF）以促进中性粒细胞植活。
   • 移植后开始使用他克莫司（Tacrolimus）联合霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）进行GVHD预防。

此外，研究严格监测了造血功能恢复（中性粒细胞和血小板回输）以及供体-宿主嵌合（chimerism）情况，并评估了GVHD及复发风险。

研究结果

1. 移植相关结果：

   • 患者中性粒细胞和血小板植活的中位时间分别为12天和17天。
   • 移植后第28天所有患者供体T细胞嵌合率达到99%-100%，显示良好的植活效果。

2. 生存率与复发率：

   • 1年总生存率（Overall Survival, OS）为70%，3年OS为48%。
   • 3年非复发死亡率（non-relapse mortality, NRM）与复发率分别为22%与33%。但接受4 Gy TBI的患者相比2 Gy TBI患者的复发率显著下降（11% vs. 54%，p = 0.045）。

3. GVHD发病率：

   • 急性GVHD（Grade II）的累积发病率为22%（100天内）与26%（6个月内）。
   • 慢性GVHD（Chronic GVHD）的累计发病率为7.5%（3年内）；未观察到三级或四级急性GVHD。

4. 其他主要发现：

   • 使用的4 Gy TBI剂量强化了抗肿瘤效应，提高了OS和无复发生存（PFS）率，同时未显著增加毒性。
   • CMV再激活率较低，未发现CMV相关死亡。

研究意义与亮点

本文中的创新二步式方法不仅有效管理了GVHD风险，还通过4 Gy TBI强度调优显著降低了疾病复发率。尤其是该方法针对年龄偏大或者身体状况较差的患者展现了显著优势，扩展了HSCT的适用范围。

研究进一步强调了精准供体T细胞剂量调控、干细胞丰度提高（通过plerixafor动员策略）以及分次TBI剂量对复发的潜在抑制作用。

未来展望

研究团队建议，通过增加T细胞子类分析（尤其是管理CD34产品中的T细胞剂量），进一步优化移植手术效果。此外，提高供体选择标准以及开发更精良的GVHD预防措施，将是未来优化工作的重要方向。

总之，此研究为老年及高风险患者HSCT治疗提供了创新的、低毒性的解决方案，同时揭示了TBI及二步式流程在临床实践中的巨大潜力。