本文是一篇关于骨质疏松症（osteoporosis）的原创性研究论文，发表于2024年11月13日的《PNAS》（Proceedings of the National Academy of Sciences）期刊上，题为“Regγ is essential to maintain bone homeostasis by degrading TRAF6, preventing osteoporosis”。该研究由Yingying Du、Hui Chen、Lei Zhou、Qunfeng Guo等作者共同完成，研究团队来自华东师范大学、复旦大学附属第五人民医院、上海交通大学医学院附属第一人民医院等多个机构。
骨质疏松症是一种常见的系统性骨病，主要表现为骨量减少和骨脆性增加，尤其在老年人和绝经后女性中发病率较高。骨质疏松症的早期诊断和治疗手段有限，现有的生物标志物和药物疗法效果不尽如人意。因此，探索骨质疏松症的潜在机制并开发新的治疗策略具有重要意义。本研究基于蛋白质组学分析，发现Regγ（一种泛素非依赖的蛋白酶体激活剂）在骨质疏松症中可能发挥关键作用，并通过生物化学和分子生物学实验验证了其通过降解TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子6）来延缓骨质疏松症的机制。
研究分为多个步骤，主要包括以下几个方面：
Regγ作为骨质疏松症潜在生物标志物的鉴定
研究团队首先通过蛋白质组学分析骨质疏松症患者的骨样本，发现Regγ在骨质疏松症患者中显著下调，且其表达水平与骨密度（BMD）呈正相关。进一步通过小鼠模型（卵巢切除诱导的骨质疏松模型）验证了Regγ在骨质疏松症中的潜在作用。
Regγ缺失导致骨量减少的机制研究
通过构建Regγ基因敲除（KO）小鼠模型，研究发现Regγ缺失会导致骨量减少，并增强破骨细胞（osteoclast）的活性。进一步的体外实验表明，Regγ缺失会促进破骨细胞的分化和骨吸收功能。
Regγ通过泛素非依赖途径降解TRAF6
研究团队发现，Regγ通过激活20S蛋白酶体以泛素非依赖的方式直接降解TRAF6，从而抑制破骨细胞的过度活化。TRAF6是RANKL（核因子κB受体活化因子配体）信号通路中的关键分子，调控破骨细胞的分化和骨吸收。通过构建TRAF6基因敲除小鼠模型，研究进一步验证了TRAF6在Regγ调控骨代谢中的关键作用。
NIP30/Regγ/TRAF6轴的调控机制
研究发现，NIP30（Regγ的“抑制剂”）通过其C末端的丝氨酸残基磷酸化抑制Regγ的功能。通过抑制CKII（酪蛋白激酶II）的活性，可以促进NIP30的去磷酸化，从而增强Regγ对TRAF6的降解作用。研究团队进一步筛选了CKII抑制剂TTP22，发现其能够通过调控NIP30/Regγ/TRAF6轴来延缓骨质疏松症的发展。
TTP22在骨质疏松症治疗中的潜在应用
通过体内外实验，研究团队验证了TTP22能够有效抑制破骨细胞的分化，并在卵巢切除小鼠模型中显著增加骨量，表明TTP22具有治疗骨质疏松症的潜力。
Regγ作为骨质疏松症的潜在生物标志物
研究发现Regγ在骨质疏松症患者中显著下调，且其表达水平与骨密度呈正相关。Regγ缺失会导致骨量减少，并增强破骨细胞的活性。
Regγ通过泛素非依赖途径降解TRAF6
Regγ通过激活20S蛋白酶体直接降解TRAF6，从而抑制破骨细胞的过度活化。TRAF6的缺失能够逆转Regγ缺失导致的骨质疏松表型。
NIP30/Regγ/TRAF6轴的调控机制
NIP30通过其C末端的丝氨酸残基磷酸化抑制Regγ的功能，而CKII抑制剂TTP22能够通过促进NIP30的去磷酸化来增强Regγ对TRAF6的降解作用。
TTP22的治疗潜力
TTP22能够有效抑制破骨细胞的分化，并在小鼠模型中显著增加骨量，表明其具有治疗骨质疏松症的潜力。
本研究揭示了Regγ在骨质疏松症中的关键作用，阐明了其通过泛素非依赖途径降解TRAF6的机制，并提出了通过调控NIP30/Regγ/TRAF6轴来治疗骨质疏松症的新策略。研究不仅为骨质疏松症的早期诊断提供了潜在的生物标志物，还为开发新型治疗药物（如TTP22）提供了理论依据。
新颖的机制发现
本研究首次揭示了Regγ通过泛素非依赖途径降解TRAF6的机制，为骨质疏松症的治疗提供了新的思路。
潜在的治疗药物
研究团队筛选的CKII抑制剂TTP22在体内外实验中表现出显著的抗骨质疏松作用，具有潜在的临床应用价值。
多层次的实验验证
研究通过蛋白质组学、基因敲除小鼠模型、体外细胞实验等多种手段，全面验证了Regγ在骨质疏松症中的作用机制。
本研究揭示了Regγ在骨质疏松症中的关键作用，阐明了其通过泛素非依赖途径降解TRAF6的机制，并提出了通过调控NIP30/Regγ/TRAF6轴来治疗骨质疏松症的新策略。研究不仅为骨质疏松症的早期诊断提供了潜在的生物标志物，还为开发新型治疗药物（如TTP22）提供了理论依据。