高血压研究中的中枢循环调节机制：综述文章解读

作者及出版信息

本文作者为 Takuya Kishi，隶属于日本国际保健福祉大学（International University of Health and Welfare）。文章发表于《Hypertension Research》（2023年第46卷第1908-1916页），为该期刊“高血压基础科学研究”系列综述的一部分，在线出版时间为2023年6月5日。本文通过综述过去几十年关于中枢循环调节的研究成果，系统阐明了脑中枢对交感神经活动的调控机制及其在高血压病理生理中的作用。

研究背景与目标

交感神经兴奋（Sympathoexcitation）在高血压的发病机制中起着关键作用。大脑中的脑干区域，尤其是被称为血管运动中心的延髓腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM），在调节交感神经活动中具有重要功能。交感神经的基础活动由压力感受器、化学感受器和内脏感受器的信号通过孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）和下视丘室旁核（paraventricular nucleus，PVN）等结构传递并调节。

过去几十年的研究揭示，氧化应激（oxidative stress）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system）以及脑部炎症在交感神经系统调控中的重要作用。本综述旨在总结相关研究进展，特别是NO功能障碍和氧化应激在高血压中交感神经兴奋中的关键作用。

主要内容

一、一氧化氮功能障碍与交感神经兴奋

• NO在中枢调控中的作用： NO是调节交感神经活动的重要信号分子。研究发现，在延髓腹外侧区（RVLM）和孤束核（NTS）中，NO通过增强γ-氨基丁酸（GABA）的释放实现交感神经抑制，从而降低血压。然而，当NO信号传导功能受损时，交感神经失去抑制，导致高血压的发展。
• 关键实验： 通过基因转移技术将内皮型NO合酶（eNOS）基因导入大鼠NTS的实验表明，NO水平升高能够降低血压并减少交感神经活动。
• 结论： NO功能障碍导致延髓腹外侧区的失抑制状态（disinhibition），这是高血压交感神经兴奋的重要机制。

二、氧化应激在交感神经兴奋中的作用

• 氧化应激的来源与作用：
  • 在高血压模型中（如自发性高血压大鼠，SHR），RVLM内的氧化应激水平显著升高。
  • 氧化应激通过减少NO的生物利用度，引发交感神经兴奋。
• 实验数据：
  • 使用超氧化物歧化酶（SOD）模拟物Tempol注射至RVLM，显著降低SHR的血压和交感神经活动。
  • 基因转染研究表明，增强RVLM中锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的表达可以有效减轻交感神经兴奋。
• 氧化应激的信号通路： 氧化应激通过激活AT1受体/NAD(P)H氧化酶信号通路发挥作用。抑制Rac1（小G蛋白）可以阻断该通路，降低交感神经活动。
• 结论： 氧化应激在RVLM的增强不仅是交感神经兴奋的结果，更是其诱因。

三、交感神经兴奋的机制解析

• NO和超氧化物的交互作用： 超氧化物与NO反应生成过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite），具有神经毒性作用，进一步加重交感神经兴奋。
• 兴奋性与抑制性神经递质的失衡：
  • 氧化应激通过增加RVLM中谷氨酸（兴奋性氨基酸）的释放并减少GABA的释放，加剧交感神经兴奋。
• 信号传导通路： 氧化应激还通过激活Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）通路，引发细胞凋亡信号，从而进一步促进交感神经兴奋。

四、药物干预研究

• AT1受体阻滞剂（ARB）的作用：
  • 口服ARB（如替米沙坦和奥美沙坦）可透过血脑屏障，减少RVLM内的氧化应激，从而实现交感神经抑制和血压降低。
  • 替米沙坦较其他ARB在抑制氧化应激和交感神经活动方面表现更为突出。
• 他汀类药物与钙通道阻滞剂：
  • 他汀类药物（如阿托伐他汀）通过减少氧化应激，改善压力感受器敏感性，降低交感神经活动。
  • 钙通道阻滞剂（如氨氯地平和阿泽尼地平）通过减少RVLM中的氧化应激，也表现出显著的交感神经抑制作用。
• 其他干预手段：
  • 热量限制和运动训练通过减少RVLM中的氧化应激实现交感神经抑制，为非药物干预高血压提供了新思路。

五、脑部炎症的贡献

• 炎症与高血压的关系：
  • 在高血压动物模型中，脑部炎症（如PVN中的小胶质细胞激活和前炎症因子释放）与交感神经兴奋密切相关。
  • 然而，研究表明炎症可能更多是高血压的促进因素，而非其初始诱因。

文章的意义与价值

本综述全面总结了中枢循环调节对高血压机制的最新研究进展，揭示了NO功能障碍、氧化应激及其信号通路对交感神经兴奋的重要影响。文章强调，针对RVLM的AT1受体阻断及氧化应激的治疗策略，不仅可用于高血压管理，还可能具有脑保护和改善认知功能的潜力。此外，文中提及的非药物干预方法为高血压的综合管理提供了新的方向。

通过总结过去五十年的研究成果，本文为未来高血压的基础研究与临床治疗指明了若干关键领域，包括NO和氧化应激的深层机制、药物筛选的个体化以及脑部炎症的干预策略。这些内容对高血压病理生理研究及治疗手段开发具有重要指导意义。