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研究作者及机构
本研究由Newton Cho、Jordan W. Squair、Viviana Aureli等多名作者共同完成，主要研究机构包括瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）、洛桑大学医院（CHUV）等。研究于2024年9月13日发表在《Nature Medicine》期刊上。
学术背景
脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）会导致大脑与脊髓之间的神经投射中断，从而引发不同程度的瘫痪。尽管在不完全性脊髓损伤后，患者可能会自发恢复部分行走能力，但恢复的机制尚不明确。本研究旨在揭示在脊髓损伤后，哪些大脑区域参与了行走功能的恢复，并探索是否可以通过靶向这些区域来增强恢复效果。研究重点关注了侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）在脊髓损伤后行走功能恢复中的作用。
研究流程
1. 构建时空全脑图谱
研究团队首先构建了一个时空全脑图谱，用于分析在不完全性脊髓损伤后，转录活跃的神经元和脊髓投射神经元的变化。他们使用了一种称为iDISCO+的技术对小鼠大脑进行免疫标记和三维成像，并结合高分辨率光片显微镜（mesoSPIM）进行全脑可视化。通过分析不同时间点的神经元活动，研究团队发现侧下丘脑（LH）是唯一满足所有预设功能和解剖学标准的区域。
LH神经元的实验验证
为了验证LH神经元在行走功能恢复中的作用，研究团队使用光遗传学技术（optogenetics）选择性激活或抑制LH中的谷氨酸能神经元（LHVglut2）和抑制性神经元（LHVgat）。实验结果表明，激活LHVglut2神经元可以显著改善小鼠的行走能力，而抑制这些神经元则会损害行走功能。此外，研究团队还发现，LHVglut2神经元通过间接投射到下丘脑腹侧巨细胞核（ventral gigantocellular nucleus, VGi）来改善行走功能。
深部脑刺激（DBS）治疗
基于光遗传学实验的结果，研究团队开发了一种针对LH的深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）疗法（DBSLH）。在小鼠和大鼠的脊髓损伤模型中，DBSLH能够立即改善行走功能，并通过重组脑干神经元的残余投射，实现持久的恢复。研究团队还进行了初步的临床试验，结果显示DBSLH能够立即改善两名不完全性脊髓损伤患者的行走能力，并在康复训练的辅助下，实现功能恢复。
主要结果
1. LH在行走功能恢复中的关键作用
通过全脑图谱分析，研究团队发现LH是唯一一个在不完全性脊髓损伤后，转录活动和脊髓投射神经元密度均发生显著变化的区域。光遗传学实验进一步证实，LHVglut2神经元的激活可以显著改善行走功能，而抑制这些神经元则会损害行走能力。
结论
本研究首次揭示了LH在脊髓损伤后行走功能恢复中的关键作用，并开发了一种基于DBSLH的治疗方法。这一发现不仅为脊髓损伤的治疗提供了新的靶点，也为神经调控技术在神经系统疾病中的应用提供了新的思路。
研究亮点
1. LH的发现
研究团队首次发现LH在不完全性脊髓损伤后行走功能恢复中的关键作用，这一发现填补了该领域的空白。
DBSLH的开发
基于光遗传学实验的结果，研究团队开发了一种针对LH的深部脑刺激疗法，并在动物模型和初步临床试验中验证了其有效性。
全脑图谱的构建
研究团队通过iDISCO+技术和光片显微镜构建了时空全脑图谱，为揭示神经元在脊髓损伤后的变化提供了新的方法。
其他有价值的内容
研究团队还发现，LHVglut2神经元通过间接投射到VGi神经元来改善行走功能，这一发现为进一步研究脊髓损伤后的神经环路重组提供了新的方向。
以上报告详细介绍了该研究的背景、流程、结果、结论及亮点，为其他研究人员提供了全面的参考。