本文主要报道了关于CMTM3（CKLF-like MARVEL Transmembrane Domain-containing Member 3）在肿瘤微环境中所扮演的角色及其对癌症免疫治疗的潜在调控机制的研究成果。这项研究由Qian Shen、Zhirong Cong、Ying Zhou、Yue Teng、Jin Gao，以及Weiyan Tang所主导，作者分别来自南通大学附属肿瘤医院血液淋巴瘤科及南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤内科。本研究发表在《Journal of Oncology》，文章编号为2103515，于2022年9月20日正式发布。

研究背景与目的

癌症的一个主要特征是在肿瘤细胞表面产生不同的新抗原，这些新抗原的形成归因于遗传突变累积。然而，恶性肿瘤细胞的进化往往使其能够逃避免疫系统的攻击。这种免疫逃逸现象是癌症免疫治疗的最大障碍。在此背景下，免疫检查点抑制剂如PD-1（程序性死亡蛋白1）、LAG-3（淋巴细胞激活基因3）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）相关药物已取得了显著的抗癌成果。

CMTM3是趋化因子样因子家族的一员，广泛表达于免疫细胞（如滤泡辅助T细胞、活化的CD4记忆性T细胞和CD8 T细胞），并与CCR4（C-C趋化因子受体4）相互作用。在先前的研究中，CMTM3已被发现能够通过抑制肿瘤细胞迁移和侵袭与某些人类恶性肿瘤的良好预后相关。然而，其上游靶基因及调控分子机制仍不明确。因此，本研究试图通过基因组大数据分析，探讨CMTM3在不同肿瘤中的表达情况及其与免疫细胞侵润、免疫相关基因和免疫检查点的关系，进一步评估CMTM3作为癌症治疗靶点的潜力。

研究方法

研究获取了UCSC Xena数据库的癌症基因组数据，并利用GTEx和TCGA数据库中的RNA测序数据对CMTM3在各类组织中的表达进行评估，结合临床试验的生存数据进行预后价值分析。同时，研究通过R语言包“ClusterProfiler”进行基因富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）。免疫细胞侵润评分的相关数据来源于ImmuCellAI及Timer2数据库。研究主要设计了以下几部分工作流程：

1. 数据收集与整合：

   • 提取TCGA和GTEx数据库中不同癌症中CMTM3的表达数据。
   • 收集相关的临床病人总生存期（OS）、疾病特异性生存（DSS）及无进展生存期（PFI）的数据。

2. 预后和表达分析：

   • 通过Kaplan-Meier生存曲线评估CMTM3在多种不同癌症中的影响。
   • 运用单变量Cox回归分析进一步识别CMTM3与患者预后的关系。

3. GSEA通路分析：

   • 使用GSEA方法分析CMTM3可能涉及的信号通路，特别是与免疫功能相关的通路。

4. 免疫细胞浸润分析：

   • 量化不同类型免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润程度，并分析其与CMTM3表达的相关性。

5. 统计分析：

   • 应用Student’s t测试分析数据差异，P值<0.05被定义为统计学显著性。

主要发现

1. CMTM3在不同癌症中的表达模式：

   • 在TCGA数据库中，CMTM3呈现出在21种癌症（如膀胱癌、乳腺癌、肺腺癌等）中的高表达特征，而在10种癌症（如宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等）中表现为低表达。
   • 分析肿瘤不同WHO分期时发现，大多数癌症的晚期分期中CMTM3的表达（如膀胱癌、乳腺癌）显著降低，但某些癌症（如肾上腺皮质癌）在晚期反而表达升高。

2. CMTM3与患者预后的关系：

   • Kaplan-Meier曲线分析显示，CMTM3在多数癌症（如膀胱癌和胃癌）患者中作为保护性因子表现，而在少数癌症中（如食管癌）则相反。在单变量Cox回归分析中，CMTM3在特定癌症中成为了显著的危险或保护因子，这表明其功能在不同癌症类型中存在异质性。

3. 免疫微环境的作用：

   • GSEA分析进一步揭示CMTM3可能参与调控包括免疫激活、BCR信号通路及T细胞受体信号等关键免疫通路。
   • 免疫浸润分析表明，CMTM3与肿瘤相关成纤维细胞、巨噬细胞、髓系树突状细胞以及内皮细胞的浸润高度相关（特别是癌症相关成纤维细胞对肿瘤微环境重塑起重要作用）。

4. CMTM3与免疫基因及检查点的关联性：

   • 研究发现CMTM3与多种免疫激活基因、抑制基因、趋化因子及其受体存在正相关关系。这些因子分别参与肿瘤微环境的肿瘤促进活动，如免疫逃逸及肿瘤转移。

研究的意义与局限性

意义：

1. 该研究全面解析了CMTM3在不同癌症中的表达模式及其免疫功能特性。
2. 指出CMTM3可能是免疫检查点的潜在调节因子，未来或能作为新的免疫治疗靶点，为癌症治疗提供新的思路。
3. 提示高CMTM3表达可能通过促进免疫逃逸、支持肿瘤微环境的重塑，从而直接影响免疫治疗的疗效。

局限性：

研究未能通过体内实验验证CMTM3的确切抗肿瘤作用，其在免疫治疗方面的实际应用仍需更多临床试验支持。

结论

CMTM3作为一种可能的肿瘤免疫检查点调节因子，在肿瘤微环境及癌症免疫治疗中可能发挥重要作用。本研究支持CMTM3作为潜在治疗靶点的理论基础，为未来基于CMTM3的肿瘤治疗策略开发提供了有价值的数据基础和理论指引。然而，进一步的实验和临床研究仍是验证这一假说的关键步骤。