本文为单项原创研究报告的学术总结，旨在向中文读者介绍一项关于心脏肥厚的机制研究。研究由北京大学人民医院创伤医学中心、北京大学基础医学院的生理与病理生理学系，以及天津医科大学的康复系等联合团队完成，发表于2023年《Biochemical and Biophysical Research Communications》第667卷。以下为本文的详细解析。
心脏肥厚是心肌细胞因病理或生理性应激因素（如高血压、心肌损伤、机械压应力过载等）而出现的一种代偿性适应过程，其特点是心肌细胞表面积增大而非细胞数量增多。在早期，心脏肥厚有助于维持血液循环和心脏功能。然而，长期的心脏肥厚可能导致心力衰竭、恶性心律失常甚至猝死。因此，深入研究其病理机制并探索抑制心脏肥厚的内源调节因子尤为重要。
CKLF-like Marvel Transmembrane Domain（CMTM）是一类与免疫应答及肿瘤发生息息相关的基因超家族，由CMTM1至CMTM8组成。其中CMTM3广泛存在于包括心脏在内的多种组织中，但其在心脏功能和心血管疾病中的具体作用尚不明确。以往研究表明，CMTM3能够抑制多种癌细胞的增殖、迁移及侵袭，但其是否参与心脏肥厚的调节尚无深入研究。
本研究旨在探讨CMTM3缺失对心脏肥厚的影响及其潜在分子机制，阐明CMTM3在心脏生理及病理过程中的角色，为心脏肥厚的治疗提供新的靶点。
研究团队通过CRISPR/Cas9方法构建了以C57BL/6小鼠为背景的CMTM3敲除（CMTM3−/−）小鼠模型，并采用基因分型及Western blot验证基因敲除效率。
采用血管紧张素Ⅱ（Ang II）渗透泵（1.4 mg/kg/天，持续4周）诱导的压力负荷肥厚模型，对比CMTM3敲除小鼠及野生型小鼠的心脏结构和功能变化。
通过超声心动图测量左心室壁厚度、排血分数（EF）及短轴缩短率（FS）等参数。使用HE染色、WGA染色及透射电镜（TEM）观察心肌细胞增厚及组织超微结构。
使用RNA测序技术（RNA-seq）分析差异表达基因，并通过GO富集分析预测可能的信号通路。
从新生大鼠分离心肌细胞，通过腺病毒过表达CMTM3（Ad-CMTM3）探讨其抑制心肌肥厚的作用。采用免疫荧光染色测量心肌细胞表面积，以Western blot及RT-PCR检测肥厚标志基因（ANP）的表达水平。
与野生型小鼠相比，CMTM3敲除小鼠表现出心脏重量增加、左心室壁增厚及心肌细胞横截面积增大。超声心动图显示这些小鼠心功能在代偿阶段有所增强（EF%与FS%升高），但组织学分析揭示心肌细胞排列紊乱，线粒体超微结构受损。
在注射Ang II后，CMTM3敲除小鼠的心脏肥厚加剧，包括心肌面积进一步增大、间隔壁进一步增厚及心脏结构更显紊乱。同时，心脏功能从代偿期转为失代偿期，表现为EF%与FS%显著降低。
在Ang II诱导的压力负荷肥厚模型和苯肾上腺素（PE）刺激的新生心肌细胞中，CMTM3的mRNA及蛋白水平均显著上调。研究团队认为，这是内源防御机制的一部分，用以限制心脏肥厚的过度发展。
细胞实验表明，未经PE刺激时，CMTM3过表达（Ad-CMTM3）对心肌细胞大小及ANP水平无显著影响。然而，在PE刺激条件下，Ad-CMTM3显著减小了心肌细胞表面积并抑制ANP的表达，提示CMTM3在病理性心脏肥厚中发挥保护作用。
RNA测序分析显示，CMTM3敲除小鼠心脏中，涉及MAPK信号通路及蛋白激酶功能的基因显著上调。进一步实验发现，CMTM3缺失小鼠的心脏组织与PE刺激的心肌细胞中，ERK和p38磷酸化水平增加。相反，过表达CMTM3能显著抑制ERK和p38的激活。此外，研究发现CMTM3可能通过减少ERK1/2的磷酸化来抑制心肌肥厚。
CMTM3缺乏会激活MAPK信号通路，进而导致心肌肥厚并加重其病理性发展。而CMTM3的上调能够通过抑制ERK和p38磷酸化减缓心肌肥厚的进展。因此，CMTM3是一种能够负调控心脏肥厚的新型内源性抑制因子。
本研究首次揭示了CMTM3在心脏肥厚中的关键调控作用，为未来开发新的靶向疗法提供了坚实的基础。通过调控MAPK信号通路，CMTM3可能成为治疗心脏肥厚及防止心力衰竭的新靶点。
尽管本研究揭示了CMTM3的保护性机制，其在心力衰竭或严重病理阶段的功能变化尚需进一步研究。此外，上游信号如何驱动CMTM3的表达，以及如何直接影响MAPK通路，也值得深入探讨。