以下是根据论文内容生成的学术报告：
《An integrative analysis reveals cancer risk associated with artificial sweeteners》是一篇由Jumin Xie、Ying Zhu、Zixuan Yang、Zhang Yu、Mingzhi Yang和Qingzhi Wang联合发表的研究，该研究发表于Journal of Translational Medicine，文章标识码为DOI：10.1186/s12967-024-06047-0。本文深入分析了人工甜味剂（Artificial Sweeteners, AS）与癌症风险之间的潜在关联。
人工甜味剂被广泛用于食品、饮料及制药工业，以替代糖类成分，其低卡路里或零卡路里特性为饮食控制及糖尿病人群提供了甜味解决方案。然而，近年来，人工甜味剂引发了许多健康问题的担忧，包括与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及癌症相关的风险。当前，世界卫生组织虽未明确列出具体的所批准使用的人工甜味剂种类，但包括阿斯巴甜（Aspartame）、糖精（Saccharin）、蔗糖素（Sucralose）等多种人工甜味剂在内的食品添加剂，已经引发全球多方面的研究、评价及管理关注。
近年来的研究显示，人工甜味剂可能影响人体代谢，并增加致病风险。然而，目前大多实验和流行病学研究方法存在局限性，例如因果关系的不确定性、动物模型与人类生理差异等。本文旨在通过多层次的方法，如数据挖掘、机器学习、分子对接及毒理学网络分析，来全面揭示人工甜味剂潜在的致癌机制，为其安全评估及风险控制提供科学参考。
针对中国、美国及欧洲广泛使用的七种人工甜味剂——阿斯巴甜（Aspartame）、安赛蜜（Acesulfame K）、蔗糖素（Sucralose）、新橙皮苷二氢查尔酮（NHDC）、环己基氨基磺酸盐（Cyclamate）、新塔姆（Neotame）和糖精（Saccharin），研究者首先检索多个数据库（如CTD、STITCH、GeneCards、OMIM等），定义每种甜味剂的靶目标及其与癌症相关的潜在靶点。
通过交集分析，共筛选出2666个人工甜味剂相关靶点及1268个癌症相关靶点，其中368个靶点同时关联人工甜味剂和癌症风险。
研究利用Cytoscape生成包含目标蛋白间相互作用关系的“人工甜味剂-癌症-靶点”网络图，并分析蛋白质间的交互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）。通过拓扑学参数筛选，发现48个显著性靶点，其中包括TP53、EGFR、SRC、PIK3R1及EP300。进一步与KEGG癌症相关基因（Pathways in Cancer, MAP05200）进行交叉比对，最终确定了35个核心靶点。
为了探讨人工甜味剂和核心靶点的具体作用机制，研究团队利用分子对接模拟了七种人工甜味剂与35个核心蛋白靶点之间的相互作用，筛选出不同甜味剂与靶点结合能力最强的组合。此外，分子动力学模拟对这些配体-靶点复合物的稳定性、结合能及结构灵活性进行验证，参数如RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根波动）和RG（紧致性半径）被用于评估这些复合体系的稳定性。
作者通过GEO和TCGA数据库，针对肾透明细胞癌(KIRC)、低级别胶质瘤(LGG)、乳腺癌(BRCA)和前列腺癌(PRAD)四种癌症类型，比较了癌组织与正常组织在基因表达上的差异。之后利用Cox回归分析与Lasso回归筛选关键基因，建模预测患者风险，并进行生存曲线分析和ROC曲线评估。
核心靶点解析
发现在核心靶点中，TP53、EGFR等基因在癌症发生中具有重要作用，其中TP53与细胞增殖、凋亡调控及信号转导相关。基于GO和KEGG分析，研究者发现这些靶点在调控细胞凋亡、基因表达、增殖及胰岛素受体信号等过程中发挥关键作用。
人工甜味剂与核心信号通路
KEGG富集分析揭示，多个靶点参与了PI3K-Akt通路、内分泌耐药性通路及FOXO信号通路，这些通路在肿瘤细胞生命周期的各个阶段中起到重要作用。
研究指出阿斯巴甜、新橙皮苷二氢查尔酮（NHDC）和新塔姆（Neotame）与靶点结合表现出较强亲和力，而蔗糖素及安赛蜜结合能力较弱。例如，NHDC能有效结合MAPK1分子，并通过分子动力学验证了其结合的稳定性；而蔗糖素与CASP3的结合则显示较弱。
在TCGA和GEO数据集中，研究证实多个核心靶点在四种癌症类型中的显著表达差异。例如，在低级别胶质瘤（LGG）中，EGFR、CDK4及BCL2L1等均显著上调。通过整合数据，研究构建了癌症风险预后模型，并通过生存分析验证：高风险评分（RS）对应患者生存期显著缩短。
通过HPA数据库提供的免疫组化数据，进一步证实CDKN1A、ERBB2及BCL2等蛋白在癌症组织中的表达差异。例如，BCL2蛋白在肾癌组织中的染色浅，提示更低表达水平，而在低级别胶质瘤中表达升高。
本文在全面整合多种方法（如网络毒理学、分子对接及生物信息学分析）的基础上，揭示了人工甜味剂诱导多种癌症的分子机制，尤其在肾透明细胞癌(KIRC)、乳腺癌(BRCA)、低级别胶质瘤(LGG)及前列腺癌(PRAD)中的致癌风险。研究为食品添加剂的安全风险评估提供了科学依据，同时强调政府及公众需对人工甜味剂的使用保持警惕。
例如，PI3K-Akt信号通路和FOXO信号在癌症中的关键作用为未来抗癌药物开发提供了潜在靶点。本研究促使监管机构加强对食品和制药领域人工甜味剂的监管，同时建议消费者减少人工甜味剂含量高的食品及饮品的摄入。