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外泌体circtubgcp4通过激活Akt信号通路促进血管内皮细胞尖端形成和结直肠癌转移

期刊:Journal of Experimental & Clinical Cancer ResearchDOI:10.1186/s13046-023-02619-y

本文是由Chen Chen、Yang Liu、Lin Liu、Chaohua Si、Yanxin Xu、Xiaoke Wu、Chengzeng Wang、Zhenqiang Sun和Qiaozhen Kang等作者共同完成的研究论文,发表于2023年的《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上。该研究探讨了结直肠癌(CRC)细胞来源的外泌体(exosome)中的环状RNA(circRNA)——circtubgcp4在血管内皮细胞(vascular endothelial cell)的尖端细胞(tip cell)形成和肿瘤转移中的作用及其机制。

研究背景

结直肠癌(CRC)是中国发病率和死亡率最高的癌症之一,肿瘤转移是导致CRC患者高死亡率的主要原因。肿瘤血管生成(angiogenesis)是肿瘤生长和转移的关键过程,而尖端细胞的形成是持续血管生成的先决条件。外泌体作为细胞间通讯的重要媒介,在肿瘤微环境的改变和肿瘤转移中发挥了重要作用。然而,肿瘤细胞来源的外泌体在血管生成和尖端细胞形成中的具体功能和机制尚不明确。本研究旨在揭示CRC细胞来源的外泌体如何通过circtubgcp4调控血管内皮细胞的功能,进而促进肿瘤转移。

研究方法

研究首先从CRC患者和CRC细胞系中分离外泌体,并通过circRNA微阵列分析外泌体中的circRNA表达谱。随后,通过定量实时PCR(qRT-PCR)和原位杂交(ISH)验证了circtubgcp4的表达。通过功能获得和功能缺失实验,研究circtubgcp4在体外和体内对血管内皮细胞迁移、管状结构形成和尖端细胞形成的影响。此外,研究还通过生物信息学分析、RNA免疫共沉淀(RIP)和荧光素酶报告实验,验证了circtubgcp4、miR-146b-3p和PDK2之间的相互作用。

研究结果

研究发现,CRC细胞来源的外泌体能够通过诱导丝状伪足(filopodia)的形成和尖端细胞的分化,增强血管内皮细胞的迁移和管状结构形成。通过circRNA微阵列分析,研究筛选出在转移性CRC患者血清中显著上调的circtubgcp4。沉默circtubgcp4的表达能够抑制血管内皮细胞的迁移、管状结构形成和尖端细胞形成,进而抑制CRC的转移。相反,过表达circtubgcp4则能够促进这些过程。机制上,circtubgcp4通过吸附miR-146b-3p,上调PDK2的表达,进而激活Akt信号通路,促进血管内皮细胞的尖端细胞形成和肿瘤转移。

研究结论

研究结果表明,CRC细胞通过外泌体释放的circtubgcp4,能够通过激活Akt信号通路,促进血管内皮细胞的尖端细胞形成,进而促进肿瘤血管生成和转移。这一发现为CRC的抗血管生成治疗提供了新的潜在靶点。

研究亮点

  1. 新颖的机制发现:首次揭示了CRC细胞来源的外泌体通过circtubgcp4调控血管内皮细胞的尖端细胞形成,进而促进肿瘤转移的机制。
  2. circRNA的功能:研究证实了circtubgcp4作为circRNA在肿瘤血管生成中的重要作用,并揭示了其通过吸附miR-146b-3p调控Akt信号通路的分子机制。
  3. 潜在的临床应用:circtubgcp4可能成为CRC诊断和治疗的新靶点,尤其是在抗血管生成治疗中的应用前景广阔。

研究意义

该研究不仅深化了对肿瘤血管生成机制的理解,还为CRC的抗血管生成治疗提供了新的思路。通过靶向circtubgcp4及其下游信号通路,可能为CRC患者提供更有效的治疗策略。此外,研究还揭示了外泌体在肿瘤微环境调控中的重要作用,为未来的肿瘤研究提供了新的方向。

总结

本研究通过系统的实验设计和深入的数据分析,揭示了CRC细胞来源的外泌体通过circtubgcp4调控血管内皮细胞功能,进而促进肿瘤转移的分子机制。这一发现不仅具有重要的科学价值,还为CRC的临床治疗提供了新的潜在靶点。

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