本文报告了一项关于ephrinb2（促红细胞生成素肝细胞相互作用蛋白B2）在心肌梗死（MI）后通过调控CDK5/ISL1信号通路促进心脏淋巴管生成并减轻缺血性损伤的原创性研究。该研究由Yingnan Bai、Liming Chen、Fanghao Guo等多位作者共同完成，研究团队来自复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院、中国科学院上海营养与健康研究所等多个机构。研究结果于2024年发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上。
缺血性心脏病是全球范围内发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和药物治疗取得了显著进展，但心肌梗死（MI）后心力衰竭（HF）患者的预后仍然不佳。MI后，心肌细胞死亡和纤维化伴随着心肌水肿和炎症反应。研究表明，除了心肌细胞死亡外，内皮细胞和成纤维细胞等非心肌细胞的死亡也在心力衰竭患者的心肌活检中显著增加。内皮细胞在缺氧条件下通过促进血管生成来维持心脏的血液和能量供应。然而，针对心脏淋巴系统的干预措施较少，淋巴管生成的调控机制尚不明确。心脏淋巴系统在生理条件下通过将外渗的大分子和液体返回体循环来调节免疫反应，而在病理条件下，淋巴管功能不全会导致心肌水肿、炎症和功能障碍。因此，选择性刺激心脏淋巴管生成被认为是改善MI后心脏功能的一种有前景的策略。
本研究旨在探讨ephrinb2在MI后心脏淋巴管生成中的作用及其分子机制，揭示其如何通过调控淋巴管生成来减轻MI后的炎症反应和心脏功能障碍。
研究分为多个步骤，主要包括： 1. 基因表达分析：通过RNA测序（RNA-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析MI后小鼠心脏中ephrinb2的表达变化，并确定其在心脏细胞中的定位。 2. 动物模型：构建ephrinb2基因敲除小鼠（efnb2+/−）和lyve1基因敲除小鼠（lyve1−/−），并通过腺相关病毒（AAV）介导的基因过表达或敲低技术在小鼠体内进行ephrinb2的调控。 3. 心脏功能评估：通过超声心动图评估MI后小鼠的左心室功能，包括左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVIDS）等指标。 4. 淋巴管生成分析：通过免疫荧光染色和Western blotting检测淋巴管标志物（如VEGFR3、LYVE1）的表达，评估ephrinb2对淋巴管生成的影响。 5. 炎症反应分析：通过流式细胞术（FACS）和实时定量PCR（RT-qPCR）检测MI后心脏中炎症细胞（如巨噬细胞）和炎症因子（如IL6、TNFα）的变化。 6. 分子机制研究：通过RNA-seq、染色质免疫共沉淀（ChIP）和免疫共沉淀（Co-IP）等技术，揭示ephrinb2通过CDK5/ISL1信号通路调控淋巴管生成的分子机制。
本研究揭示了ephrinb2在MI后心脏淋巴管生成中的关键作用及其分子机制。ephrinb2通过激活CDK5/ISL1信号通路，促进VEGFR3的转录，进而增强淋巴管内皮细胞的增殖和迁移，最终减轻MI后的炎症反应和心脏功能障碍。这一发现为缺血性心脏病的治疗提供了新的潜在靶点，即通过调控ephrinb2介导的心脏淋巴管生成来改善MI后的心脏功能。
本研究不仅深化了我们对MI后心脏淋巴管生成机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论依据。通过调控ephrinb2及其下游信号通路，未来可能开发出针对缺血性心脏病的新型治疗方法，改善MI后患者的心脏功能和生活质量。