这篇文章是一个国际学术团队进行的关于人类肠道微生物组中肠杆菌科（Enterobacteriaceae）生态动力学的大规模元基因组分析的研究报告，发表于期刊《Nature Microbiology》。研究的主要作者为Qi Yin、Ana C. Da Silva、Francisco Zorrilla等，隶属于剑桥大学兽医系、重庆医科大学公共卫生学院、Gulbenkian分子医学研究所等科研单位。

研究背景与意义

人类肠道微生物群是一个高度多样化的生态系统，与人类健康有着密切的关联。不仅在免疫调节以及消化功能方面，人类肠道微生物群还能抑制外来和机会性病原体的定植。然而，肠杆菌科的某些物种（如大肠杆菌Escherichia coli和肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae）是机会性病原体，它们在肠道内的过量繁殖不仅会增加感染风险，还与慢性疾病（例如克罗恩病）以及较高的全因死亡率相关联。另一方面，肠杆菌科某些菌株的多重耐药性和扩展谱β-内酰胺酶（ESBL）的传播，尤其在家居环境中的传播风险高于医疗环境，由此强调了控制这些病原体定植的重要性。

过去的研究主要关注临床分离菌株，而忽略了这些病原体与其他肠道微生物的生态关系。因此，探讨肠杆菌科与肠道生态的相互作用，理解它们的定植机制，将有利于开发基于微生物组的非抗生素治疗方案。

研究目标

本研究旨在揭示全球范围内肠道微生物组中肠杆菌科的生态模式，识别与其定植和丰度相关的特征微生物，并通过功能和代谢建模探索菌群间的机制性相互作用。

研究方法

数据收集

研究采用了12,238个来自全球45个国家的公共人类肠道元基因组样本，涉及67%的健康个体和多个年龄层次，涵盖欧洲、北美、亚洲和非洲等地区。

主要分析步骤

1. 元基因组测序与分析：通过统一人类胃肠道基因组（UHGG）目录检测肠道微生物种群的存在与丰度，筛选出113个肠杆菌科物种。
2. 机器学习分类模型：基于非肠杆菌科的微生物丰度训练机器学习模型（例如梯度提升决策树），预测是否存在肠杆菌科定植。
3. 物种共发生分析：使用网络关联分析对共定植或相互排斥的微生物物种进行模式检测。
4. 差异丰度分析：采用aldex2和MaAslin2方法筛选显著与肠杆菌科定植相关的差异物种。
5. 功能及代谢建模：利用基因功能注释工具和全基因组代谢建模识别候选微生物的潜在功能和代谢特性。

主要研究结果

肠杆菌科全球分布及其共定植模式

1. 肠杆菌科在全球范围内的平均检出率为66%，在非洲样本中检出率（88%）最高。
2. E. coli为最常见的物种，其与K. pneumoniae的共定植显著高于随机预期，亚洲样本中特别明显。此外，非洲和大洋洲样本中还观察到E. coli、K. pneumoniae和Enterobacter hormaechei的三重共定植。

伴随与排斥物种

1. 本研究识别出172种“共定植物种”（co-colonizers）和135种“共排斥物种”（co-excluders）。共排斥物种中粪杆菌属（Faecalibacterium）表现最为突出，尤其是未鉴定种Faecalibacterium sp.900539885。
2. 功能分析显示，共排斥物种富含短链脂肪酸（SCFA）生产相关基因、铁代谢相关基因以及群体感应机制（Quorum Sensing, QS）相关基因，而共定植物种则展现更极端的代谢多样性，表现出与肠杆菌科更大的功能相似性。

菌株层级多样性

在针对E. coli的亚种多样性分析中，检测到585种独立序列型，显著部分来自于非洲样本，显示该地区E. coli的多样性尚未完全被表征。

群体代谢特性

1. 共定植物种和肠杆菌科之间代谢重叠性较高，表明功能相似的物种倾向于共同栖息。
2. 不同物种间的铁竞争，以及短链脂肪酸代谢的差异，可能在肠杆菌科定植调控中起决定性作用。

肠道生态构建机制

研究显示，肠微生物的“栖息地过滤”（Habitat Filtering）效应，主要按功能相近性驱动了物种共生。另外，共排斥物种中发现的大量尚未表征的QS相关基因簇，可能通过抑制信号传导间接限制了肠杆菌科的生长。

研究结论

该研究首次在全球范围内对肠杆菌科与人类肠道微生物组的生态动力学进行了详细刻画，提供了关于其定植模式的全新洞见。研究揭示了： 1. 除传统的SCFA生产者外，肠道生态系统内存在更多有助于抵抗肠杆菌科定植的新型微生物物种。 2. 检测到肠杆菌科与某些共定植物种之间存在新的代谢耦合规律，如铁和能量利用的竞争。 3. 强调通过调节肠道环境（如饮食和益生菌），可以间接控制肠杆菌科的过量繁殖，从而降低其相关感染风险。

研究价值

本研究不仅拓展了对肠道病原体生态学的理解，还为开发微生物组疗法应对多重耐药肠杆菌科感染提供了重要资源。研究中识别的候选耐受物种和相关生态机制，可作为未来非抗生素治疗策略的关键参考。同时，作者建议开展更大规模的纵向介入研究以验证此研究发现的临床适用性。

这项研究为推进全球肠道微生物组研究奠定了基础，并有助于制定应对新兴病原体挑战的公共卫生决策。