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血管内皮生长因子与静脉血栓栓塞风险的关系:遗传相关性和两样本孟德尔随机化研究

期刊:thrombosis journalDOI:10.1186/s12959-022-00427-6

本文由Qiaoyun Zhang、Xiaoyu Zhang、Jie Zhang等作者共同完成,研究团队来自首都医科大学北京三博脑科医院麻醉科、首都医科大学公共卫生学院北京临床流行病学重点实验室等多个机构。该研究于2022年发表在《Thrombosis Journal》期刊上,题为“Vascular endothelial growth factor and the risk of venous thromboembolism: a genetic correlation and two-sample Mendelian randomization study”。

研究背景

静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism, VTE)是一种慢性疾病,主要包括深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis, DVT)和肺栓塞(Pulmonary Embolism, PE),是全球血管性死亡的第三大原因,每年影响近1000万人。VTE的发病机制复杂,涉及多种获得性和遗传性风险因素,且与高复发率、高医疗成本密切相关。尽管已有研究关注了癌症、大手术、长期卧床等临床风险因素,但大多数VTE病例仍由弱风险因素或无明确风险因素引发。因此,寻找新的生物标志物以帮助早期诊断和预防VTE具有重要意义。

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)是一种由内皮细胞分泌的神经营养和血管生成因子,参与多种生理和病理过程。已有观察性研究表明,VEGF在血栓形成中可能发挥重要作用,但其与VTE之间的因果关系尚未明确。由于观察性研究可能受到混杂因素或反向因果关系的干扰,本研究采用双向双样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法,旨在通过遗传变异推断VEGF与VTE之间的因果关系。

研究方法

本研究采用了双向双样本MR设计,基于全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS)的汇总数据进行分析。研究首先从已发表的GWAS元分析中获取了VEGF的遗传数据,样本量为16,112人;VTE的遗传数据则来自FinnGen联盟,样本量为218,792人。研究选择了与VEGF和VTE显著相关的独立遗传变异作为工具变量(Instrumental Variables, IVs),并通过连锁不平衡评分回归(Linkage Disequilibrium Score Regression, LDSC)和五种稳健的MR分析方法评估了VEGF与VTE之间的遗传相关性和因果关系。

研究的主要假设包括:1)工具变量与VEGF强相关;2)工具变量与混杂因素无关;3)工具变量仅通过VEGF影响VTE。为了验证结果的稳健性,研究还进行了亚组分析,分别评估VEGF与DVT、PE以及DVT合并PE之间的关系。此外,研究通过MR-Egger回归、Cochran’s Q检验和MR-PRESSO方法评估了水平多效性、异质性和遗传变异的稳定性。

研究结果

LDSC分析未能检测到VEGF与VTE之间的遗传相关性。基于9个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs),研究发现循环VEGF水平与VTE风险呈正相关(OR = 1.064, 95% CI: 1.009–1.122)。反向MR分析显示,VTE的遗传易感性并未导致VEGF水平的升高(β = -0.021, 95% CI: -0.087–0.045)。多效性稳健方法表明,所有估计值均未受到偏倚的影响。

亚组分析进一步表明,VEGF水平与DVT合并PE的风险呈正相关(OR = 1.067, 95% CI: 1.008–1.129),但与单纯DVT的风险无显著关联(OR = 1.068, 95% CI: 0.992–1.149)。研究未发现水平多效性或异质性的证据,MR-PRESSO检测也未发现异常SNP。

结论

本研究未能检测到VEGF与VTE之间的共遗传性,但提示较高的VEGF水平可能增加VTE风险,尤其是DVT合并PE的风险。这一发现具有潜在的临床意义,表明VEGF可能作为VTE预防的预测因子和治疗靶点,值得进一步研究验证。

研究亮点

  1. 新颖的研究方法:本研究首次采用双向双样本MR方法,结合LDSC和多种稳健的MR分析技术,系统地评估了VEGF与VTE之间的因果关系。
  2. 大样本数据支持:研究基于大规模的GWAS汇总数据,样本量超过20万,增强了结果的可靠性和统计效力。
  3. 潜在的临床应用价值:研究提示VEGF可能作为VTE的预测因子,尤其是在DVT合并PE的患者中,为VTE的早期预防和治疗提供了新的思路。

研究意义

本研究通过遗传学方法为VEGF与VTE之间的因果关系提供了新的证据,填补了现有观察性研究的不足。尽管VEGF与VTE之间的具体机制仍需进一步探索,但研究结果提示VEGF可能成为VTE预防和治疗的新靶点。此外,研究还强调了遗传学方法在因果推断中的优势,尤其是在避免混杂因素和反向因果关系方面。

未来研究方向

未来的研究可以进一步探索VEGF亚型(如VEGF-A、VEGF-D)与VTE之间的关系,并扩大样本量以验证当前结果的稳健性。此外,临床研究可以评估VEGF水平在VTE诊断和预防中的实际应用价值,尤其是在高风险人群中。

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