本文由Yimin Zhao、Zhenhuang Zhuang、Yueying Li、Wendi Xiao、Zimin Song、Ninghao Huang、Wenxiu Wang、Xue Dong、Jinzhu Jia、Robert Clarke和Tao Huang等作者共同完成，发表于《Nature Communications》期刊，2024年出版。该研究的主要机构包括北京大学第三医院运动医学科、北京大学公共卫生学院流行病与生物统计学系、牛津大学临床试验与流行病学研究单位等。

研究背景

该研究聚焦于心血管代谢多病（cardiometabolic multimorbidity），即同时患有至少两种心血管代谢疾病（如2型糖尿病、缺血性心脏病和中风）的现象。心血管代谢疾病是全球早逝的主要原因，而多病状态会显著降低生活质量并增加早逝风险。尽管已有研究表明富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins）与心血管疾病风险相关，但其与心血管代谢多病之间的关系尚未明确。本研究旨在通过英国生物银行（UK Biobank）的多状态模型和孟德尔随机化（Mendelian randomization）方法，探讨血清残余胆固醇（remnant cholesterol）和甘油三酯（triglycerides）与心血管代谢多病风险之间的因果关系。

研究流程

研究分为以下几个步骤：

1. 研究对象与基线特征
   研究纳入了英国生物银行中超过30万名参与者，排除了基线时已患有心血管代谢疾病或使用降脂药物的个体。通过多状态模型，研究者分析了从无病状态到首次心血管代谢疾病，再到多病状态的进展过程。基线特征分析显示，血清残余胆固醇和甘油三酯水平较高的参与者多为男性、年龄较大、体重指数（BMI）较高，且生活方式较为不健康。

2. 观察性分析
   在中位随访12.5年期间，研究记录了39,084例首次心血管代谢疾病病例，其中3,794例进展为多病状态。结果显示，血清甘油三酯水平与心血管代谢疾病的发生及多病进展风险显著相关。具体而言，甘油三酯水平≥2.3 mmol/L的参与者，其多病进展风险比甘油三酯水平<0.9 mmol/L的参与者高出50%。此外，残余胆固醇水平≥1.0 mmol/L的参与者，其2型糖尿病和缺血性心脏病的发病风险分别增加了146%和63%。

3. 孟德尔随机化分析
   研究使用13个与甘油三酯代谢相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具变量，通过两阶段最小二乘法进行孟德尔随机化分析。结果显示，遗传预测的残余胆固醇和甘油三酯水平与心血管代谢多病风险呈因果关系。每增加1.0 mmol/L的甘油三酯，多病风险增加24%；每增加0.29 mmol/L的残余胆固醇，多病风险增加26%。

4. 数据建模与分析
   研究采用多状态模型和灵活参数生存模型，评估了残余胆固醇和甘油三酯对心血管代谢疾病进展的影响。通过Harrell’s C指数比较了加入残余胆固醇和甘油三酯后模型的区分能力，发现其对预测多病进展具有显著提升。

主要结果

研究结果表明，血清残余胆固醇和甘油三酯水平与心血管代谢多病风险显著相关，尤其是在缺血性心脏病进展为缺血性心脏病与2型糖尿病多病状态的过程中。孟德尔随机化分析进一步证实了这种因果关系的存在。此外，研究还发现，残余胆固醇和甘油三酯的升高与2型糖尿病和缺血性心脏病的发病风险显著相关，但与中风的风险无关。

结论与意义

该研究首次通过大规模队列研究和孟德尔随机化方法，揭示了残余胆固醇和甘油三酯在心血管代谢多病进展中的因果作用。研究结果表明，控制残余胆固醇和甘油三酯水平可能是预防心血管代谢多病的有效策略。这一发现为临床实践提供了新的干预靶点，尤其是在已有心血管疾病的患者中，控制甘油三酯水平可能有助于减缓多病进展。

研究亮点

1. 重要发现：残余胆固醇和甘油三酯与心血管代谢多病风险显著相关，尤其是在缺血性心脏病进展为多病状态的过程中。
2. 方法创新：研究结合了多状态模型和孟德尔随机化方法，有效解决了观察性研究中的混杂因素和反向因果问题。
3. 临床意义：研究结果为控制甘油三酯和残余胆固醇水平提供了新的证据，支持其在心血管代谢疾病预防和治疗中的潜在作用。

其他有价值的内容

研究还探讨了饮食、生活方式等因素对残余胆固醇和甘油三酯代谢的影响，并提出了未来研究的方向，包括进一步验证甘油三酯降低药物在预防多病进展中的效果。此外，研究强调了非空腹血脂检测在临床实践中的重要性，因其能更好地反映24小时内的血脂变化。

总之，该研究为理解甘油三酯和残余胆固醇在心血管代谢多病中的作用提供了重要证据，并为未来的临床干预和公共卫生策略提供了科学依据。