本文发表于《Environmental Toxicology and Pharmacology》期刊，2024年2月23日在线发布，作者包括Rianita van Onselen、Chanté Kennedy和Tim G. Downing，分别来自南非医学研究委员会生物医学研究与创新平台和纳尔逊·曼德拉大学生物化学与微生物学系。该研究探讨了含羟基的蛋白质氨基酸（如L-酪氨酸和L-丝氨酸）如何通过氢键作用保护β-N-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）诱导的囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制，为预防BMAA的神经毒性提供了新的思路。
BMAA是一种非蛋白质氨基酸，具有神经毒性，最早在关岛西部太平洋岛屿的查莫罗人中发现的肌萎缩侧索硬化-帕金森痴呆综合症（ALS-PDC）中被认为是一个潜在的环境致病因素。BMAA通过抑制VMAT2，阻止单胺类神经递质进入血小板致密颗粒和突触小泡，从而引发神经毒性。研究表明，BMAA可能与VMAT2中的含羟基氨基酸残基直接结合，导致VMAT2功能抑制。基于这一假设，本研究旨在评估是否可以通过与BMAA共孵育含羟基的氨基酸来预防VMAA诱导的VMAT2抑制，并探讨这种保护作用是否具有特异性。
研究首先从猪血中分离出致密颗粒，作为VMAT2的模型系统。致密颗粒的分离过程包括血小板的提取、裂解和蔗糖密度梯度离心。随后，研究评估了不同氨基酸对BMAA和利血平（Reserpine）诱导的VMAT2抑制的保护作用。实验中将BMAA或利血平与不同浓度的氨基酸（如L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸和L-苏氨酸）共孵育，然后加入致密颗粒，测量血清素的摄取量。血清素的摄取量通过荧光法测定，数据通过非参数Mann-Whitney U检验进行统计分析。
研究发现，L-酪氨酸能够显著减少BMAA诱导的VMAT2抑制，保护效果呈浓度依赖性。当BMAA与L-酪氨酸的摩尔比为1:4时，几乎完全消除了BMAA的抑制作用。L-丝氨酸也表现出一定的保护作用，但效果较弱，而L-苏氨酸和其他不含羟基的氨基酸则无保护作用。此外，L-酪氨酸和L-丝氨酸的保护作用仅针对BMAA诱导的VMAT2抑制，对利血平诱导的抑制无效。这一结果支持了BMAA与含羟基氨基酸之间通过氢键相互作用的假设。
本研究表明，含羟基的氨基酸（如L-酪氨酸和L-丝氨酸）可以通过氢键作用与BMAA结合，从而预防BMAA诱导的VMAT2抑制。这一发现为预防BMAA的神经毒性提供了新的策略，尤其是在胎儿发育的关键阶段。通过在孕期补充L-酪氨酸或L-丝氨酸，可能有效预防BMAA对胎儿神经系统的损害。此外，研究还揭示了BMAA与VMAT2之间的相互作用机制，为未来的神经毒性研究提供了重要参考。
研究还探讨了BMAA与氨基酸之间的相互作用机制，提出氢键是主要的结合方式。这一发现不仅解释了BMAA的神经毒性机制，还为开发针对BMAA毒性的药物提供了理论依据。此外，研究还指出，L-酪氨酸的保护效果可能受到BMAA与VMAT2结合位点亲和力的影响，这为未来的研究提供了新的方向。
总之，本研究通过实验验证了含羟基氨基酸对BMAA诱导的VMAT2抑制的保护作用，揭示了BMAA神经毒性的分子机制，并为预防BMAA相关的神经退行性疾病提供了新的思路。