本文是一篇关于结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）免疫治疗进展的综述文章，发表于2021年9月的《International Journal of Biological Sciences》（国际生物科学杂志）。文章由Ahui Fan、Boda Wang、Xin Wang、Yongzhan Nie、Daiming Fan、Xiaodi Zhao和Yuanyuan Lu等作者共同撰写，他们均来自中国西安的第四军医大学西京医院消化病医院国家临床研究中心和癌症生物学国家重点实验室。文章总结了近年来结直肠癌免疫治疗的最新进展，特别是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）、癌症疫苗和细胞治疗等方面的突破，并探讨了未来的研究方向。
结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管筛查和早期诊断在一定程度上降低了结直肠癌的发病率和死亡率，但仍有约25%的患者在诊断时已处于晚期，且早期患者中有25%-50%会发展为转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer, mCRC）。传统的化疗和靶向治疗在改善患者生存率方面已进入平台期，因此，开发新的有效治疗策略成为当务之急。免疫治疗通过激活免疫系统来对抗癌症，近年来在多种实体瘤中取得了显著成功，尤其是在错配修复缺陷（Mismatch Repair-Deficient, dMMR）和微卫星不稳定性高（Microsatellite Instability-High, MSI-H）的结直肠癌患者中，免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab）显示出持久的缓解效果。然而，大多数结直肠癌患者为错配修复正常（Mismatch Repair-Proficient, pMMR）或微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）型，对免疫治疗的反应较差。本文旨在总结当前免疫治疗在结直肠癌中的成就，并探讨如何将免疫治疗的益处扩展到pMMR/MSS型患者。
文章首先回顾了免疫检查点抑制剂（ICIs）在结直肠癌中的临床应用，特别是针对dMMR/MSI-H型患者的治疗效果。PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab（联合或不联合CTLA-4抑制剂ipilimumab）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌的二线治疗。多项随机对照试验的结果表明，免疫治疗在dMMR/MSI-H型患者中具有显著的疗效，尤其是在一线治疗中的应用。例如，KEYNOTE-177试验显示，pembrolizumab单药治疗在dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者中的无进展生存期（PFS）显著优于传统化疗联合靶向治疗。
然而，pMMR/MSS型结直肠癌患者占所有结直肠癌病例的95%，对免疫治疗的反应较差。文章详细探讨了如何通过联合治疗策略克服这一挑战。例如，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合使用、免疫治疗与放疗的结合、以及免疫治疗与MEK抑制剂或抗血管生成药物的联合应用等。这些联合策略在早期临床试验中显示出一定的潜力，但仍需进一步验证其安全性和有效性。
此外，文章还介绍了癌症疫苗和细胞治疗（Adoptive Cell Therapy, ACT）在结直肠癌中的研究进展。癌症疫苗通过增强宿主的抗肿瘤免疫反应，有望成为免疫治疗的重要补充。细胞治疗则通过改造患者的T细胞，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞，已在部分患者中显示出良好的疗效。
文章还强调了生物标志物在免疫治疗中的重要性。目前，结直肠癌免疫治疗的生物标志物主要包括肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、错配修复状态（MMR/MSI）、PD-L1表达以及肠道微生物群等。TMB已被证明是预测免疫治疗疗效的独立标志物，尤其是在MSS型结直肠癌患者中，高TMB与更好的治疗效果相关。此外，肠道微生物群的组成也被发现与免疫治疗的疗效密切相关，某些特定的肠道细菌（如Bifidobacterium pseudolongum）能够通过调节免疫反应增强免疫治疗的效果。
文章总结指出，免疫治疗在结直肠癌中取得了显著进展，尤其是在dMMR/MSI-H型患者中，PD-1抑制剂已成为一线治疗的标准选择。然而，如何克服pMMR/MSS型患者的免疫治疗耐药性仍是当前的主要挑战。未来的研究应继续探索联合治疗策略、开发新型免疫治疗药物，并进一步验证和优化生物标志物，以实现更加个性化的治疗方案。
本文系统总结了结直肠癌免疫治疗的最新进展，为临床医生和研究人员提供了全面的参考。文章不仅回顾了当前的治疗成就，还指出了未来的研究方向，特别是在克服pMMR/MSS型患者免疫治疗耐药性方面的挑战。通过进一步的研究和临床试验，免疫治疗有望改变结直肠癌的治疗格局，为更多患者带来生存获益。