本文是由Yiping Yang撰写的一篇综述性文章，发表于2015年9月的《The Journal of Clinical Investigation》（JCI）第125卷第9期。Yiping Yang来自美国杜克大学（Duke University）的血液恶性肿瘤与细胞治疗部门以及免疫学部门。本文是《癌症免疫疗法》系列综述的引言部分，旨在总结近年来癌症免疫学和免疫疗法领域的最新进展，并探讨这些进展如何为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。

背景与主题

癌症免疫疗法的概念可以追溯到1893年，当时William Coley使用活细菌作为免疫刺激剂来治疗癌症。然而，由于肿瘤细胞能够逃避免疫系统的识别和清除，癌症免疫疗法的临床效果一直有限。近年来，随着对癌症免疫逃逸机制的深入理解，免疫检查点疗法（如CTLA-4和PD-1阻断抗体）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功，标志着癌症免疫疗法进入了一个新的时代。2013年，《科学》杂志将“癌症免疫疗法”评为年度突破性进展。

本文的主要目标是回顾癌症免疫学和免疫疗法的最新进展，特别是免疫检查点疗法和CAR-T疗法的成功，并探讨这些进展如何为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。通过将基础机制研究与临床背景相结合，本文希望为肿瘤学家和癌症免疫学家提供有价值的参考。

主要内容

1. 免疫、炎症与癌症

为了设计有效的免疫疗法，必须理解癌症如何与免疫系统相互作用。过去十年的研究表明，免疫系统在识别和清除恶性细胞方面起着关键作用，但同时也可能促进肿瘤进展。这种双重作用被称为“癌症免疫编辑”（cancer immunoediting），包括三个阶段：消除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）。Teng及其同事在综述中详细讨论了CD8+ T细胞在癌症免疫编辑中的作用，特别是在具有适应性免疫抵抗表型的肿瘤中的作用。他们还描述了肿瘤微环境中的免疫背景（immune contexture）、免疫评分（immunoscore）以及三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures）对患者生存结果的影响。

此外，炎症在癌症发展中也具有双重作用。Shalapour和Karin的综述讨论了肿瘤相关的慢性炎症如何通过促进免疫抑制性肿瘤微环境来促进肿瘤发展，而急性炎症则可能通过促进树突状细胞（DC）的成熟和功能以及效应T细胞的启动来增强抗肿瘤免疫。

2. 肿瘤微环境中的免疫抑制性髓系细胞

肿瘤微环境中存在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），但这些细胞在体内无法有效消除肿瘤。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和清除，包括下调抗原处理和呈递机制、招募抑制性免疫细胞（如调节性T细胞、髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））、产生免疫抑制性因子（如TGF-β和IL-10）以及上调共抑制受体的配体（如PD-L1）。

Marvel和Gabrilovich的综述讨论了MDSCs在癌症中的作用，指出MDSCs不仅具有免疫抑制作用，还能直接支持肿瘤的生长和转移。Ugel及其同事则进一步探讨了肿瘤相关髓系细胞（包括MDSCs和TAMs）如何被肿瘤细胞重编程，以创建免疫抑制性环境并直接驱动肿瘤进展。

3. 免疫检查点阻断疗法

免疫检查点疗法的成功依赖于对癌症免疫调节机制的深入理解。CTLA-4和PD-1是两种关键的免疫检查点分子。CTLA-4阻断疗法在2011年被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤，标志着癌症免疫疗法的新时代。Buchbinder和Hodi的综述详细讨论了抗CTLA-4疗法的临床疗效、相关毒性以及与其他疗法（如放疗、化疗和PD-1阻断）的组合策略。

PD-1阻断疗法的临床开发则依赖于一系列基础科学发现。Chen和Han的综述回顾了抗PD-1疗法的历史和当前进展，并讨论了其与抗CTLA-4疗法的区别。

4. CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法最早由Zelig Eshhar及其同事在1993年提出，通过将T细胞转导嵌合基因来重定向T细胞的杀伤作用。近年来，CD19 CAR-T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤（如急性和慢性淋巴细胞白血病）方面取得了显著的临床效果。Sadelain的综述详细讨论了CAR技术的发展、其在治疗B细胞恶性肿瘤中的临床疗效以及潜在的毒性。

5. 治疗性癌症疫苗与肿瘤新抗原

尽管免疫检查点阻断和CAR-T疗法取得了显著进展，但治疗性癌症疫苗的效果仍然有限。Melief及其同事的综述指出，疫苗设计不佳和肿瘤微环境的免疫抑制性是主要原因。他们讨论了通过改进抗原选择和疫苗设计以及逆转免疫抑制机制（如PD-1阻断）来提高疫苗效果的策略。

Gubin及其同事的综述则讨论了肿瘤新抗原（neoantigens）在个性化癌症免疫疗法中的潜力。肿瘤新抗原是由肿瘤特异性突变产生的抗原，能够逃避免疫系统的中枢耐受机制。近年来，随着下一代测序技术和表位预测技术的发展，快速识别肿瘤新抗原成为可能。

结论与意义

本文总结了癌症免疫学和免疫疗法的最新进展，特别是免疫检查点疗法和CAR-T疗法的成功。尽管这些疗法在部分癌症患者中取得了显著效果，但仍有许多患者对免疫疗法无反应。未来的研究需要进一步理解肿瘤免疫学的基本机制，特别是免疫抑制性肿瘤微环境和肿瘤新抗原在癌症发展和治疗中的作用。通过改进对这些机制的理解，有望开发出更有效的癌症免疫疗法。

亮点

本文的亮点在于其全面总结了近年来癌症免疫疗法领域的关键进展，特别是免疫检查点疗法和CAR-T疗法的成功。此外，本文还探讨了肿瘤微环境中的免疫抑制机制以及肿瘤新抗原在个性化免疫疗法中的潜力，为未来的研究提供了重要的方向。