本文介绍了一项关于雄激素性脱发（Androgenetic Alopecia, AGA）治疗的研究，该研究由Ruxuan Wang、Tengjiang Zhong、Qiong Bian等作者共同完成，发表在2022年的《Small Methods》期刊上。研究团队来自浙江大学药学院、中国海洋大学医药学院以及内蒙古医科大学等多个机构。该研究旨在通过开发一种新型的雄激素受体（Androgen Receptor, AR）降解剂——PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera），并将其整合到可溶性微针（Dissolving Microneedles, MNs）中，以实现单次局部给药治疗AGA及其复发。
AGA是一种全球范围内影响各性别和种族的常见脱发疾病，严重影响患者的生活质量。AGA的发生和发展与雄激素受体（AR）和雄激素的结合密切相关。目前，AGA的治疗手段有限，常用的药物如米诺地尔（Minoxidil）和非那雄胺（Finasteride）虽然有效，但存在复发率高、需长期使用以及系统性副作用等问题。近年来，PROTAC技术作为一种新型的蛋白质降解技术，能够通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解目标蛋白，显示出在治疗AR相关疾病中的潜力。然而，PROTAC分子的低溶解度和较大的分子量限制了其透皮递送效率。为此，研究团队开发了一种基于微针的递送系统，将AR-PROTAC封装在可溶性微针中，以实现高效的局部给药。
研究分为多个步骤，主要包括AR-PROTAC的合成、微针的制备、体外和体内实验验证等。
AR-PROTAC的合成与表征
研究团队首先合成了一种高效的AR-PROTAC（TJA-107），并通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）对其进行了表征。该AR-PROTAC在人类毛乳头细胞（Human Dermal Papilla Cells, HDPCs）中表现出显著的AR降解能力，50%降解浓度（DC50）约为150 nM，最大降解率（Dmax）超过90%。此外，AR-PROTAC在HDPCs、人皮肤成纤维细胞（HSF）和人永生化角质形成细胞（HaCaT）中表现出良好的生物相容性。
微针的制备与表征
研究团队采用两步离心法将AR-PROTAC封装在透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）基质的微针中，背衬层则由聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K90）制成。制备的微针阵列排列整齐，每个微针高度约为500 µm，基底直径为200 µm，针尖间隔为400 µm。体外释放实验表明，AR-PROTAC在30秒内释放了80.22%，300秒内几乎完全释放。微针的机械性能测试显示，其能够有效穿透皮肤，并在体外实验中成功将AR-PROTAC递送到皮肤深层。
体内实验验证
研究团队在AGA小鼠模型中验证了PROTAC-MNs的疗效。实验结果显示，单次应用PROTAC-MNs能够显著促进毛发再生，效果与每日使用米诺地尔相当，且毛发质量相似。此外，PROTAC-MNs在AGA复发模型中表现出优异的抗复发效果，单次给药后仍能促进毛发再生。进一步的机制研究表明，PROTAC-MNs通过降解AR，调节与毛发生长相关的信号通路（如Wnt/β-catenin通路），并激活毛囊干细胞（Hair Follicle Stem Cells, HFSCs），从而促进毛发再生。
生物相容性评估
研究团队还对PROTAC-MNs的生物相容性进行了评估。体外实验表明，微针浸出液对HDPCs、HSF和HaCaT细胞无显著毒性。体内实验显示，PROTAC-MNs不会引起显著的全身毒性或雄激素缺乏相关的紊乱，仅在给药部位引起轻微且可逆的皮肤损伤。
该研究成功开发了一种基于AR-PROTAC的可溶性微针递送系统，能够通过单次局部给药有效治疗AGA及其复发。与现有的米诺地尔相比，PROTAC-MNs具有更快的起效时间和更持久的疗效，且不会引起显著的全身副作用。这一研究为AGA的治疗提供了一种新兴的高效、安全的策略，具有重要的临床应用前景。
该研究不仅为AGA的治疗提供了一种新的策略，还为PROTAC技术在皮肤病治疗中的应用提供了新的思路。通过微针递送系统，研究团队成功实现了AR-PROTAC的高效局部给药，避免了系统性副作用，具有重要的科学价值和临床应用潜力。