本文由George Batshon等作者于2020年7月14日发表在《Annals of the Rheumatic Diseases》期刊上，题为《Serum NT/CT SIRT1 ratio reflects early osteoarthritis and chondrosenescence》。该研究由多个研究机构合作完成，包括耶路撒冷希伯来大学牙科学院、以色列Hadassah医院骨科手术中心、德国吉森大学实验骨科实验室等。研究的主要目的是探讨SIRT1（沉默信息调节因子2同源物1）在骨关节炎（osteoarthritis, OA）早期诊断中的潜在生物标志物作用，特别是其N端（NT）和C端（CT）片段的比例（NT/CT SIRT1 ratio）在血清中的变化。

研究背景

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，主要表现为关节软骨的逐渐破坏和丧失。OA的临床症状通常在软骨已经不可逆损伤后才会显现，包括疼痛、影像学特征和关节积液。软骨的破坏主要由于过度的机械应力和促炎性刺激，这些因素抑制了软骨细胞的合成代谢活动并引发分解代谢活动。近年来，软骨衰老（chondrosenescence）被认为是OA发病机制中的一个重要标志，研究表明清除衰老的软骨细胞有助于预防OA。

SIRT1是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，在维持成年软骨健康中起关键作用，促进软骨细胞存活和细胞外基质（ECM）稳态。SIRT1的活性丧失与多种年龄相关疾病有关，包括阿尔茨海默病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。此外，SIRT1的循环水平已成为这些疾病的有吸引力的生物标志物。在OA中，SIRT1被证明在炎症条件下被蛋白酶切割，产生稳定的但无活性的N端多肽（75SIRT1）和C端片段。本研究旨在开发一种新的ELISA检测方法，用于测量人和小鼠血清中SIRT1的NT/CT比例，并评估其是否可以作为OA早期的生物标志物。

研究方法

研究团队开发了一种新型的ELISA检测方法，用于测量人和小鼠血清中SIRT1的NT/CT比例。研究对象包括患有创伤后OA（PTOA）或年龄依赖性OA（ADOA）的小鼠和人类个体。此外，研究还监测了接受衰老细胞清除（senolytic clearance）的小鼠的NT/CT SIRT1比例。人类衰老和非衰老的软骨细胞在暴露于细胞因子后，分析了其凋亡和NT/CT SIRT1比例的变化。

研究结果

研究发现，在患有中度PTOA或ADOA的野生型小鼠中，血清NT/CT SIRT1比例显著增加。然而，在软骨特异性SIRT1敲除小鼠中，尽管PTOA和ADOA的严重程度相似或更高，但这一比例仍然较低。局部清除老年小鼠的衰老软骨细胞后，NT/CT比例降低，OA严重程度也减轻。此外，人类早期OA患者的血清NT/CT SIRT1比例也显著升高。

结论

研究结果表明，血清NT/CT SIRT1比例的增加与小鼠和人类的中度OA相关，至少部分源于非衰老软骨细胞的凋亡，可能是由于长期的炎症刺激所致。这一发现为OA的早期诊断和药物开发提供了新的潜在生物标志物。

研究亮点

1. 新方法的开发：研究团队开发了一种新的ELISA检测方法，用于测量血清中SIRT1的NT/CT比例，这一方法能够有效区分OA的严重程度。
2. 软骨衰老的关联：研究发现，SIRT1的切割片段与软骨衰老相关，这是此前未被报道的新发现。
3. 临床应用潜力：该研究为临床验证血清NT/CT SIRT1比例作为OA严重程度分类和分层的生物标志物提供了基础，有望加速OA药物的开发和个性化治疗。

研究意义

该研究不仅为OA的早期诊断提供了新的生物标志物，还为开发疾病修饰药物（disease-modifying OA drugs, DMOADs）提供了重要的理论依据。通过测量血清中的NT/CT SIRT1比例，可以预测衰老细胞清除药物的疗效，减少对影像学检查的依赖，从而为OA患者提供更精准的治疗方案。

总结

本研究通过开发新的ELISA检测方法，揭示了血清中SIRT1的NT/CT比例与OA早期病变的关联，特别是与软骨衰老的关系。这一发现为OA的早期诊断和治疗提供了新的思路，具有重要的科学和临床应用价值。