本文由浙江大学药学院的Changwei Yang、Tao Sheng、Wenhui Hou等作者共同完成，并于2022年11月30日发表在《Science Advances》期刊上，题为“Glucose-responsive microneedle patch for closed-loop dual-hormone delivery in mice and pigs”。该研究开发了一种葡萄糖响应的微针贴片（microneedle patch），能够实现胰岛素和胰高血糖素的双激素闭环递送，用于糖尿病患者的血糖调节，并显著降低低血糖风险。

研究背景

糖尿病是一种全球性的代谢疾病，主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是由于胰腺β细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，而2型糖尿病则是由于胰岛素抵抗和β细胞功能逐渐衰退。目前，1型和晚期2型糖尿病的主要治疗手段是外源性胰岛素注射，但这种方法难以满足胰岛素需求的动态变化，且可能导致低血糖风险。尽管过去几十年中开发了多种葡萄糖响应的胰岛素递送系统，但这些系统主要关注胰岛素的递送，缺乏对胰高血糖素的自我调节模块，难以实现胰岛素和胰高血糖素的动态平衡，从而限制了其临床应用。

研究目的

本研究旨在开发一种葡萄糖响应的微针贴片，能够同时递送胰岛素和胰高血糖素，模拟胰腺的动态调节功能，实现血糖的长期稳定控制，并降低低血糖风险。

研究方法

研究团队设计了一种基于苯硼酸（phenylboronic acid, FPBA）的葡萄糖响应微针贴片（glucose-responsive dual-hormone microneedles, GRD-MNs）。FPBA单元能够与葡萄糖可逆结合，导致微针贴片内聚合物基质的净电荷从正变负，从而调节带负电的胰岛素和带正电的胰高血糖素类似物（glucagon analog, GCA）的释放比例。在高血糖条件下，FPBA与葡萄糖结合，增加负电荷密度，促进胰岛素的释放，同时抑制GCA的释放；而在低血糖条件下，FPBA与葡萄糖解离，微针贴片的净电荷从负变正，促进GCA的释放并抑制胰岛素的释放，从而恢复血糖水平。

研究流程

1. 微针贴片的制备与表征
   微针贴片通过原位光聚合法制备，使用的单体包括N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、N,N’-二甲基氨基乙基丙烯酸酯（DMAEA）、FPBA和乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）。微针贴片的尺寸为30×30阵列，每个针的宽度为300微米，高度为900微米。通过荧光成像验证了胰岛素和GCA在微针中的均匀分布，且封装率接近100%。

2. 体外葡萄糖响应释放实验
   在体外实验中，研究团队评估了不同葡萄糖浓度下胰岛素和GCA的释放行为。结果显示，在高葡萄糖浓度（400 mg/dL）下，胰岛素的释放显著加快，而GCA的释放被抑制；在低葡萄糖浓度（50 mg/dL）下，GCA的释放加快，而胰岛素的释放被抑制。此外，微针贴片能够在多次循环中实现葡萄糖响应的激素释放。

3. 动物实验
   研究团队在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型和迷你猪模型中验证了微针贴片的疗效。在小鼠实验中，微针贴片能够维持正常血糖水平长达9小时，且未出现低血糖事件。在迷你猪实验中，微针贴片能够维持正常血糖水平超过24小时，并在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中表现出良好的血糖调节能力。

研究结果

1. 微针贴片的葡萄糖响应性
   微针贴片能够根据血糖水平动态调节胰岛素和GCA的释放比例，实现血糖的长期稳定控制。

2. 动物实验验证
   在糖尿病小鼠和迷你猪模型中，微针贴片能够有效维持正常血糖水平，并显著降低低血糖风险。特别是在迷你猪模型中，微针贴片能够维持正常血糖水平超过24小时，显示出其潜在的临床应用价值。

研究结论

本研究开发了一种葡萄糖响应的微针贴片，能够实现胰岛素和胰高血糖素的双激素闭环递送，模拟胰腺的动态调节功能，显著降低低血糖风险。该微针贴片在糖尿病小鼠和迷你猪模型中表现出良好的血糖调节能力，具有潜在的临床应用前景。

研究亮点

1. 双激素闭环递送
   微针贴片能够同时递送胰岛素和胰高血糖素，实现血糖的动态调节，显著降低低血糖风险。

2. 葡萄糖响应性
   微针贴片能够根据血糖水平动态调节激素的释放比例，模拟胰腺的动态调节功能。

3. 长期血糖控制
   在迷你猪模型中，微针贴片能够维持正常血糖水平超过24小时，显示出其潜在的临床应用价值。

研究意义

本研究开发的葡萄糖响应微针贴片为糖尿病患者的血糖管理提供了一种新的治疗策略，能够实现胰岛素和胰高血糖素的双激素闭环递送，显著降低低血糖风险，具有重要的科学和临床应用价值。