本文介绍了一项关于皮肤黑色素瘤治疗的研究，该研究由Yanjuan Huang、Hualu Lai、Jingwen Jiang等作者共同完成，发表在《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》2022年第17卷上。研究团队来自中山大学药学院和广东药科大学中药学院，研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目的支持。

研究背景

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，尽管仅占皮肤癌的4%，但却是皮肤癌死亡的主要原因。传统的治疗方法如手术切除和化疗存在局限性，手术可能导致大面积皮肤缺损，而化疗则伴随严重的副作用。光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）因其高效、非侵入性和时空可控性而备受关注，但其疗效受限于光敏剂的疏水性和肿瘤缺氧环境。因此，开发一种能够克服这些局限性的新型治疗策略具有重要意义。

研究目标

本研究旨在开发一种pH响应的溶解微针（Dissolving Microneedles, DMNs），通过氧化应激放大实现黑色素瘤的化学-光动力联合治疗。该微针系统能够在肿瘤酸性微环境中触发药物释放，并通过铁离子催化双氢青蒿素（Dihydroartemisinin, DHA）产生氧自由基（Reactive Oxygen Species, ROS），从而增强治疗效果。

研究方法

研究团队设计了一种pH响应的微针系统（DHA@HPFe-MN），其制备过程包括以下几个步骤： 1. 合成微针基质材料：首先，将透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）与己二酸二酰肼（Adipic Dihydrazide, ADH）结合，形成HA-ADH共轭物。随后，将光敏剂原卟啉IX（Protoporphyrin IX, PPIX）与HA-ADH结合，形成HA-ADH-PPIX共轭物，以提高PPIX的水溶性，避免其在水溶液中聚集。 2. 制备铁离子复合物：通过将原儿茶醛（Protocatechualdehyde, PA）与Fe³⁺配位，形成PA-Fe³⁺复合物，作为铁离子储库。 3. 微针制备：将HA-ADH-PPIX与PA-Fe³⁺复合物混合，并通过酰腙键形成pH响应的水凝胶微针。DHA被同时加载到水凝胶网络中。 4. 药物释放与ROS生成：在肿瘤酸性环境中，微针降解并释放DHA和PA-Fe³⁺复合物。Fe²⁺催化DHA的过氧桥断裂，生成ROS。同时，在光照下，PPIX产生ROS，进一步增强氧化应激，实现化学-光动力联合治疗。

研究结果

1. 微针的物理化学性质：DHA@HPFe-MN微针具有尖锐的针尖、高效的药物负载和优异的机械强度，能够有效穿透皮肤并到达黑色素瘤部位。
2. 药物释放与ROS生成：在酸性环境中，微针迅速降解并释放药物。Fe²⁺催化DHA生成ROS，且该过程不依赖氧气，克服了PDT在缺氧环境中的局限性。
3. 细胞实验：体外实验表明，DHA@HPFe-MN微针能够显著增强B16黑色素瘤细胞的氧化应激水平，诱导细胞凋亡。在缺氧条件下，DHA介导的化疗效果不受影响，而PDT效果有所减弱。
4. 动物实验：在B16黑色素瘤小鼠模型中，DHA@HPFe-MN微针联合光照治疗显著抑制了肿瘤生长，且未观察到明显的全身毒性。

结论

本研究成功开发了一种pH响应的微针系统，能够通过氧化应激放大实现黑色素瘤的化学-光动力联合治疗。该微针系统具有优异的生物安全性和生物降解性，能够克服传统PDT的局限性，为黑色素瘤的局部治疗提供了新的思路。

研究亮点

1. 创新性：首次将pH响应的微针系统与化学-光动力联合治疗相结合，通过氧化应激放大增强治疗效果。
2. 应用前景：该微针系统具有广泛的应用前景，可用于其他皮肤癌或局部肿瘤的治疗。
3. 生物安全性：微针材料具有良好的生物相容性和降解性，减少了全身毒性。

研究意义

本研究不仅为黑色素瘤的治疗提供了一种新的策略，还为其他肿瘤的局部治疗提供了参考。通过pH响应的微针系统，能够实现药物的精准释放和局部治疗，减少对正常组织的损伤，具有重要的科学和应用价值。