本文介绍了一项关于肥胖治疗的研究，题为《层特异性胃肌层注射肉毒杆菌毒素A（BTX-A）实现有效体重控制和代谢改善》。该研究由Siqi Wang、Yuqiong Wang、Long Lin等作者共同完成，研究团队来自中国-日本友好医院、香港中文大学、北京大学、北京化工大学等多个机构。该研究于2023年8月发表在《Advanced Science》期刊上。

研究背景

肥胖是全球范围内的重大健康问题，与2型糖尿病、心脏病、中风、神经退行性疾病和癌症等多种疾病密切相关。传统的肥胖治疗方法包括生活方式干预、药物治疗和减重手术，但这些方法存在疗效有限、体重反弹、手术风险高等问题。近年来，神经调节作为一种微创治疗策略，逐渐受到关注。肉毒杆菌毒素A（BTX-A）是一种有效的肌肉收缩抑制剂，通过抑制乙酰胆碱（ACh）的释放来抑制胃肠道运动。然而，传统的BTX-A注射方法存在注射深度和药物分布不均的问题，导致治疗效果不一致。因此，研究团队开发了一种基于溶解微针（MN）的层特异性胃麻痹微针（LGP-MN），用于精确递送BTX-A至胃壁的不同层次，以探索其在不同胃层中的治疗效果。

研究流程

研究分为多个步骤，首先设计并优化了LGP-MN，确保其能够精确递送BTX-A至胃壁的肌肉层、黏膜下层和黏膜层。LGP-MN通过两步铸造技术制备，具有快速溶解和均匀分布药物的特点。研究团队通过压缩和弯曲测试验证了LGP-MN的机械强度和柔韧性，并通过体外和体内溶解实验证明了其快速溶解能力。

接下来，研究团队构建了高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型，并将大鼠随机分为六组：PBS注射组（I-NC）、BTX-A注射组（I-B）、PBS微针对照组（MN-NC）、BTX-A递送至黏膜层组（MN-MUC）、BTX-A递送至黏膜下层组（MN-SUB）和BTX-A递送至肌肉层组（MN-MUS）。通过LGP-MN将BTX-A递送至不同胃层后，研究团队监测了大鼠的体重、食物摄入量、胃排空率、肝脏脂肪变性、血脂水平和肠道菌群等指标。

主要结果

研究结果显示，LGP-MN递送BTX-A至胃壁肌肉层和黏膜下层均能有效控制体重、延缓胃排空、抑制摄食并改善脂肪肝和肠道代谢健康。其中，肌肉层递送组的体重减轻效果最为显著，达到了16.23%的体重减轻，比传统注射方法提高了3.06倍。此外，肌肉层递送组还表现出独特的葡萄糖耐受性改善效果，这与胃源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌增加有关。

进一步的研究表明，BTX-A递送至胃壁肌肉层通过抑制乙酰胆碱的释放，导致肌肉麻痹和胃蠕动减弱，从而减少了食物摄入并减轻了体重。同时，肌肉层递送还增加了胃壁中GLP-1阳性细胞的数量，促进了胃源性GLP-1的分泌，进一步改善了葡萄糖耐受性。相比之下，BTX-A递送至黏膜下层主要通过抑制胃泌素（ghrelin）的分泌来减轻体重，但未能改善葡萄糖耐受性。

结论

该研究开发了一种新型的溶解微针LGP-MN，能够精确递送BTX-A至胃壁的不同层次。研究结果表明，BTX-A递送至胃壁肌肉层能够显著减轻体重、改善脂肪肝、调节肠道菌群并提高葡萄糖耐受性。这一发现为肥胖和代谢综合征的治疗提供了新的临床方法，并为BTX-A的临床应用提供了理论依据。

研究亮点

1. 创新性递送系统：LGP-MN通过溶解微针技术实现了BTX-A的层特异性递送，显著提高了药物的精确性和安全性。
2. 显著的治疗效果：BTX-A递送至胃壁肌肉层能够显著减轻体重、改善代谢紊乱，并提高葡萄糖耐受性。
3. 机制探索：研究揭示了BTX-A在不同胃层中的不同作用机制，特别是胃源性GLP-1在改善葡萄糖耐受性中的关键作用。

研究意义

该研究不仅为肥胖治疗提供了一种新的微创方法，还为BTX-A的临床应用提供了重要的理论支持。LGP-MN的层特异性递送策略具有广泛的潜力，可用于递送其他药物（如蛋白质药物、DNA等）至胃壁的特定层次，为相关疾病的治疗提供了新的思路。