本文介绍了一项关于血管平滑肌细胞（VSMC）衰老与动脉粥样硬化（atherosclerosis）之间关系的研究，揭示了肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）在这一过程中的关键作用。该研究由Xuesong Li、Minghong Chen、Xiang Chen等作者共同完成，发表于2024年8月的《European Heart Journal》期刊上。研究的主要目标是探讨TRAP1在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的具体机制，并寻找潜在的治疗靶点。

研究背景

动脉粥样硬化是一种与衰老密切相关的复杂疾病，是全球范围内导致死亡的主要原因之一。VSMC的衰老在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用。衰老的VSMC不仅数量减少，还会影响斑块破裂后的修复，增加斑块的不稳定性。尽管已有一些针对衰老细胞的药物（如“senolytics”）显示出治疗潜力，但其副作用限制了其临床应用。因此，揭示VSMC衰老的新机制并寻找新的治疗靶点具有重要意义。

研究方法

研究团队首先通过Western blot和RT-qPCR检测了动脉粥样硬化患者和小鼠主动脉组织中TRAP1的表达水平。随后，他们通过致癌基因Ras诱导建立了衰老的VSMC模型，并通过测量衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）等标志物评估细胞衰老。为了进一步探索TRAP1在动脉粥样硬化中的作用，研究团队还进行了染色质免疫沉淀（ChIP）分析。

研究结果

研究发现，VSMC特异性TRAP1缺失通过代谢重编程减轻了VSMC的衰老和动脉粥样硬化。具体机制上，TRAP1显著增加了有氧糖酵解，导致乳酸积累。积累的乳酸通过下调组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）促进了组蛋白H4赖氨酸12乳酸化（H4K12la）。H4K12la在衰老相关分泌表型（SASP）启动子区域富集，激活了SASP的转录，从而加剧了VSMC的衰老。在VSMC特异性TRAP1敲除的ApoE-/-小鼠中，斑块面积、衰老标志物、H4K12la和SASP的表达均显著减少。此外，药物抑制和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）介导的TRAP1降解也在体内有效减轻了动脉粥样硬化。

研究结论

该研究揭示了线粒体与细胞核之间的通信在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的新机制。TRAP1通过代谢重编程增加乳酸依赖的H4K12la，从而促进SASP的表达，为VSMC衰老和动脉粥样硬化的治疗提供了新的方向。

研究亮点

1. 重要发现：TRAP1通过代谢重编程增加乳酸积累，进而通过H4K12la促进SASP的表达，加剧VSMC衰老和动脉粥样硬化。
2. 新颖方法：研究使用了基因敲除、药物抑制和PROTAC技术，全面评估了TRAP1在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的作用。
3. 治疗潜力：TRAP1抑制剂和PROTAC介导的TRAP1降解显示出显著的抗动脉粥样硬化效果，为未来的临床治疗提供了新的思路。

研究意义

该研究不仅揭示了TRAP1在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的关键作用，还为代谢与表观遗传调控之间的相互作用提供了新的见解。通过靶向TRAP1及其下游的乳酸代谢和组蛋白乳酸化，未来可能开发出更有效的抗动脉粥样硬化药物。此外，研究还展示了PROTAC技术在心血管疾病治疗中的潜力，为药物研发提供了新的方向。

总结

这项研究通过详细的实验设计和数据分析，揭示了TRAP1在VSMC衰老和动脉粥样硬化中的关键作用，并提出了通过代谢和表观遗传调控干预疾病进程的新策略。研究结果不仅具有重要的科学价值，还为未来的临床应用提供了潜在的靶点和治疗手段。