本文是一篇综述性论文，题为《Designing Small Molecule PI3Kγ Inhibitors: A Review of Structure-Based Methods and Computational Approaches》，由Xiaoming Yin、Jiaying Wang、Minghao Ge、Xue Feng和Guogang Zhang共同撰写，发表于《Journal of Medicinal Chemistry》2024年第67卷，页码为10530-10547。该论文全面回顾了PI3Kγ（磷酸肌醇3-激酶γ）的结构、生物学功能及其抑制剂的设计与开发，特别强调了基于结构的药物设计方法和计算技术在PI3Kγ抑制剂开发中的应用。
本文的主要作者包括Xiaoming Yin、Jiaying Wang、Minghao Ge、Xue Feng和Guogang Zhang，他们均来自河北科技大学（Hebei University of Science & Technology）和河北省医药化工研究中心（Hebei Research Center of Pharmaceutical and Chemical Engineering）。论文发表于2024年6月19日，属于《Journal of Medicinal Chemistry》的“Perspective”栏目。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在多种生物过程中起着关键作用，PI3Kγ作为PI3K家族的一员，在癌症、炎症和自身免疫疾病的治疗中具有潜在的治疗价值。PI3Kγ主要在髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中表达，参与巨噬细胞极化、免疫细胞迁移和先天免疫功能。尽管PI3Kα和PI3Kβ抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但由于其广泛表达，常伴随严重的副作用。相比之下，PI3Kγ的选择性抑制剂可能具有更好的安全性，因为其表达较为局限，主要存在于免疫细胞中。
本文首先介绍了PI3Kγ的结构和功能，详细描述了其催化亚基p110γ和调节亚基p101或p84的结构域及其在细胞信号传导中的作用。接着，论文回顾了过去十年中PI3Kγ抑制剂的开发进展，重点分析了这些抑制剂的结合模式、结构-活性关系（SAR）以及药理学活性。此外，本文还介绍了计算技术和人工智能在PI3Kγ抑制剂开发中的应用，特别是基于结构的药物设计和虚拟筛选方法。
PI3Kγ是由p110γ催化亚基和p101或p84调节亚基组成的异二聚体酶。p110γ包含四个结构域：Ras结合域（RBD）、C2域、螺旋域和催化域。PI3Kγ通过G蛋白偶联受体（GPCRs）和Ras家族蛋白被招募到细胞膜上，催化PIP2（磷脂酰肌醇4,5-二磷酸）生成PIP3（磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸），进而激活下游的AKT和mTOR信号通路，调控细胞生长、代谢和免疫反应。
PI3Kγ抑制剂的开发经历了从泛PI3K抑制剂到选择性PI3Kγ抑制剂的转变。早期的PI3Kγ抑制剂选择性较差，常伴随严重的副作用。近年来，随着对PI3Kγ结构的深入理解，选择性抑制剂的设计取得了显著进展。本文详细介绍了多种PI3Kγ抑制剂的设计策略，包括喹唑啉酮衍生物、尿素衍生物和烷基尾衍生物等。这些抑制剂通过与PI3Kγ的ATP结合口袋中的特定残基相互作用，实现了对PI3Kγ的高选择性和强效抑制。
计算辅助药物设计（CADD）在PI3Kγ抑制剂的开发中发挥了重要作用。本文介绍了基于机器学习的虚拟筛选方法和化学语言模型（CLM）在PI3Kγ抑制剂设计中的应用。通过这些计算技术，研究人员能够快速筛选出具有潜在活性的化合物，并优化其药代动力学性质。
本文总结了PI3Kγ抑制剂开发的最新进展，强调了选择性抑制剂在癌症和炎症性疾病治疗中的潜力。尽管目前只有一种选择性PI3Kγ抑制剂（Eganelisib）进入临床试验，但PI3Kγ作为一个有前景的治疗靶点，仍需要进一步开发具有更好药代动力学性质的小分子抑制剂。未来的研究应继续探索PI3Kγ的生物学功能及其在肿瘤微环境中的作用，以开发出更安全、更有效的PI3Kγ抑制剂。
本文的亮点在于全面回顾了PI3Kγ抑制剂的设计策略和计算技术的应用，特别是基于结构的药物设计和虚拟筛选方法。此外，本文还总结了多种PI3Kγ抑制剂的结合模式和结构-活性关系，为未来的药物设计提供了宝贵的参考。
本文为PI3Kγ抑制剂的研究提供了全面的综述，涵盖了其结构、功能、抑制剂设计策略以及计算技术的应用。通过总结过去十年的研究进展，本文为未来的PI3Kγ抑制剂开发指明了方向，具有重要的科学和应用价值。