本文由Iman McKeon-Makki、Andrew McKeon、Binxia Yang、Sean J. Pittock、Sebastian Lopez-Chiriboga、Lars Komorowski、Ramona Miske和Anastasia Zekeridou等作者共同撰写，发表于2022年6月15日的《Journal of Neuroimmunology》期刊。研究团队主要来自美国Mayo Clinic的神经免疫学实验室、多发性硬化与自身免疫神经病学中心、神经内科以及实验免疫学研究所（德国Lübeck）。本文报告了三例新发现的腺苷酸激酶5（adenylate kinase 5, AK5）抗体相关的自身免疫性脑炎患者的临床表现和预后，旨在进一步揭示AK5抗体在自身免疫性脑炎中的作用及其临床特征。
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis）是一种由免疫系统攻击大脑组织引起的疾病，通常伴随认知功能障碍、精神症状和神经系统异常。尽管神经抗体（neural IgGs）在诊断中起到重要作用，但约50%的自身免疫性脑炎患者无法检测到已知的神经抗体，这类患者被称为血清阴性（seronegative）患者。近年来，研究人员通过生物标志物（biomarkers）对血清阴性患者进行深入表型分析，发现了多种新的抗体，其中包括AK5抗体。AK5抗体已被报道与严重的非副肿瘤性边缘性脑炎（non-paraneoplastic autoimmune limbic encephalitis）相关，但其临床特征和预后仍需进一步研究。
本研究回顾性分析了Mayo Clinic神经免疫学实验室数据库中106例患者的脑脊液（CSF）样本，筛选出6例AK5抗体阳性的患者。通过间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence, IIF）检测患者CSF中的抗体结合模式，并使用质谱分析（mass spectrometry）确认AK5肽段的存在。此外，研究还通过细胞结合实验（cell-binding assay, CBA）和免疫印迹法（immunoblot）进一步验证AK5抗体的特异性。3例患者的临床信息通过电子病历系统获取，包括详细的神经心理学测试、脑部MRI和脑电图（EEG）结果。
所有6例患者均为女性，中位年龄为72岁（范围49-80岁）。患者的CSF样本在间接免疫荧光实验中显示出相同的抗体结合模式，主要在海马体、嗅球和基底节区呈现弥漫性结合，并在小脑的浦肯野细胞（Purkinje cells）中观察到细胞质染色。3例Mayo Clinic患者的临床信息显示，所有患者均表现为快速进展的记忆衰退，并伴有焦虑或抑郁症状。脑部MRI显示双侧颞叶内侧（mesio-temporal lobe）T2/液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）高信号，并在后续检查中发展为海马萎缩。脑脊液分析显示炎症性改变，包括淋巴细胞为主的细胞增多和寡克隆带（oligoclonal bands）的存在。
在治疗方面，所有3例患者均接受了免疫治疗，包括静脉注射甲基强的松龙（intravenous methylprednisolone, IVMP）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin, IVIG）。其中1例患者还接受了霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）治疗。尽管部分患者在治疗后症状有所改善，但所有患者在随访期间（中位20个月）仍存在严重的记忆障碍，无法独立生活。
本研究进一步证实了AK5抗体相关的自身免疫性脑炎主要表现为严重的边缘性脑炎，伴随显著的记忆障碍和情绪症状，且对免疫治疗反应不佳。与既往研究一致，患者的脑部MRI显示颞叶内侧高信号并最终发展为海马萎缩，脑脊液呈现炎症性改变。值得注意的是，本研究中所有患者均为女性，且未观察到癫痫发作，这与既往报道中男性患者占多数且癫痫较为常见的情况有所不同。此外，AK5蛋白的细胞内定位和脑病理学证据支持细胞毒性T细胞介导的疾病机制，这可能是免疫治疗反应不佳的原因之一。
本研究中，1例患者在记忆障碍出现前6个月即出现嗅觉异常（烧灼感），提示AK5抗体可能通过影响嗅球功能导致非癫痫性症状。这一发现为AK5抗体相关脑炎的早期诊断提供了新的线索。此外，脑脊液样本在AK5抗体检测中表现出更高的敏感性，尽管血清样本在特定实验中也检测到AK5抗体，但其典型的结合模式仅在脑脊液中观察到。
AK5抗体相关的自身免疫性脑炎是一种快速进展的疾病，患者即使接受免疫治疗仍可能遗留严重的记忆障碍。早期识别和采用针对T细胞的免疫治疗可能有助于改善预后，但目前尚无有效的治疗方法。未来的研究需要进一步探索AK5抗体的病理机制，并开发更有效的治疗策略。
本研究还讨论了AK5抗体检测中可能存在的假阳性问题，并建议在临床诊断中结合多种检测方法以提高准确性。此外，研究团队呼吁进一步开展多中心研究，以扩大样本量并验证当前发现的普适性。