这篇综述文章由Antonino Glaviano等多位学者联合撰写，题为《Harnessing the Tumor Microenvironment: Targeted Cancer Therapies through Modulation of Epithelial-Mesenchymal Transition》，2025年发表于《Journal of Hematology & Oncology》，详细探讨了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）和上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）在癌症进程中的作用，并提出通过调控TME和EMT的策略来改善癌症治疗效果。

研究背景

癌症的转移被认为是癌症患者死亡的主要原因，其发生与肿瘤细胞与周围微环境（TME）的复杂交互密切相关。TME由多种细胞类型、细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）成分和信号分子组成，它们与癌细胞相互作用，共同推动肿瘤生长和治疗抵抗。在这种背景下，上皮-间质转化（EMT）成为研究的关键点。EMT是一种细胞转变的生物学过程，表型上表现为极性上皮细胞失去上皮特性，同时获得间质细胞的迁移性和侵袭力，从而促进癌细胞侵袭和转移的能力。同时，EMT还增强了肿瘤干性、抵抗细胞衰老和凋亡的能力，并形成自我更新的肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）。因此，研究TME诱导的EMT机制有助于寻找治疗癌症的新策略。

文章结构与研究内容

本文综述了TME相关的多种细胞类型及其在EMT过程中发挥的作用，探讨了不同TME成分如何通过各种分子机制和信号通路激活EMT，并总结了当前针对TME和EMT的治疗策略及其面临的挑战。以下是文章的主要内容归纳：

1. TME的复杂性及其与EMT的关系

TME是指肿瘤周围的多细胞生态系统，包括基质细胞（如癌相关成纤维细胞CAF、间质干细胞MSC和周细胞Pericyte）、免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞TAM、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞NK、骨髓来源的抑制性细胞MDSC）及ECM等分泌成分（如细胞因子、化学因子、外泌体）。这些成分共同参与EMT的调控，主要通过旁分泌信号触发EMT程序，推动癌细胞从局部扩展到远端器官。

EMT动态模型

传统上，EMT被认为是单一的二元模型，涵盖完全上皮（Epithelial）和完全间质（Mesenchymal）两个极端状态。最新研究表明，EMT是一个动态过程，存在多个中间状态，例如“部分EMT”（Partial EMT, pEMT）。在这些状态下，细胞同时表达上皮和间质标志物。

2. TME中不同成分对EMT的激活机制

文章从细胞和分子水平详细讨论了TME中不同组分对EMT的影响及具体机制。

2.1 上皮-间质转化诱导因子（EMT-TF）的调控

EMT主要由一系列转录因子（如Snail、Slug、Twist、ZEB）调控，这些因子的活性受多种TME来源信号通路（如TGF-β、Wnt/β-catenin、Notch、EGF、IGF）影响。其中，TGF-β信号是最关键的EMT诱导因子之一，通过SMAD依赖和SMAD非依赖通路显著激活EMT。

2.2 细胞外基质对EMT的影响

ECM的机械特性与癌症的进展密切相关，如基质刚度的增加可诱导细胞形态改变和EMT启动。具体ECM成分如胶原（Collagen）、纤连蛋白（Fibronectin）、透明质酸（Hyaluronan）等均能通过多种机制和信号通路（如YAP/TAZ、Focal Adhesion Kinase）促进EMT。此外，ECM的动态重塑还依赖于CAF分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）和赖氨酰氧化酶（LOX）等。

2.3 CAF对EMT的促进作用

CAF（癌相关成纤维细胞）被认为是TME中最重要的促进EMT的基质细胞之一。CAF通过分泌TGF-β、IL-6等多种细胞因子及外泌体直接或间接激活EMT。此外，CAF还通过重塑ECM（如交联胶原，增厚基质）增强癌细胞的迁移侵袭能力。

2.4 免疫细胞对EMT的调控

免疫细胞如TAM、Tregs、MDSCs和TAN等在TME中发挥免疫抑制作用，同时通过分泌IL-6、CCL5、TFG-β等因子促进EMT。例如，TAM通过分泌CCL5和β-catenin/STAT3通路诱导前列腺癌细胞EMT；而IL-17A则通过STAT3激活EMT并增强胃癌细胞侵袭能力。

2.5 外泌体在EMT中的作用

TME中的肿瘤细胞和CAF分泌的大量外泌体（Exosomes）被证明可以通过转移miRNA、蛋白质等生物分子精确调控EMT。例如，由CAF分泌的外泌体中富含的miR-21、miR-181等可上调EMT相关转录因子的表达，促进乳腺癌及肺癌细胞EMT。

3. 当前EMT和TME相关的治疗策略

文中系统回顾了当前针对EMT和TME的治疗策略，包括： - 靶向TGF-β、Wnt等信号通路的小分子抑制剂或中和抗体； - 抑制CAF相关分泌因子（如LOX、IL-6）的靶向治疗； - 基于肿瘤外泌体内miRNA的RNA干扰机制； - 调控免疫微环境的免疫疗法（如ICIs）。

此外，文章中还讨论了这些策略在临床前研究与临床试验中的成果和挑战。例如，靶向TGF-β的治疗面临的双刃剑问题——TGF-β早期作为肿瘤抑制因子，而晚期又充当促肿瘤因子。

4. 文章意义和未来研究方向

文章指出，系统理解TME与EMT的复杂互作关系有助于开发改善癌症治疗效果的新型精准医疗方案。研究人员未来应更加关注以下几方面： 1. 弄清TME中不同组分的异质性及其动态变化； 2. 开发能够特异性抑制EMT促进因子的多靶点组合疗法； 3. 推动多维度、跨尺度肿瘤模型的构建，如利用3D生物制造技术模拟更真实的TME； 4. 改进EMT相关信号通路的分子成像及标志物监测方法。

综上，这篇综述不仅深度总结了TME介导的EMT机制，还提供了丰富的研究线索和实际应用方向，为抗癌治疗提供了宝贵理论支持。