该研究由Yinghua Zhu、Ziwei Zhou、Xin Du等作者共同完成，主要来自中山大学附属孙逸仙纪念医院、中国科学院杭州医学研究所、浙江省肿瘤医院等机构。研究于2025年6月9日发表在《Cancer Cell》期刊上，题为“Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion”。该研究属于类型a，即单篇原创研究报道。
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是一个复杂的生态系统，包含癌细胞、基质细胞、免疫细胞及多种信号分子。代谢重编程在肿瘤进展、转移、免疫逃逸及治疗反应中起关键作用。精氨酸（Arginine）代谢在肿瘤微环境中尤为重要，但其在肿瘤进展中的具体作用机制尚不明确。本研究旨在揭示精氨酸代谢在乳腺癌中的关键作用，特别是癌细胞与巨噬细胞之间的代谢相互作用如何驱动肿瘤进展。
临床队列分析
研究团队分析了608例乳腺癌患者的血清氨基酸水平，发现精氨酸水平与TNM分期呈正相关，尤其是在晚期乳腺癌患者中精氨酸水平显著升高。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫组化分析，发现精氨酸合成酶ASS1在癌细胞中高表达，表明癌细胞是精氨酸的主要来源。
动物模型实验
研究团队使用4T1和EO771小鼠乳腺癌模型，发现精氨酸处理显著促进肿瘤生长，而ASS1敲低（Knockdown, KD）则抑制肿瘤生长。这些效应在免疫缺陷小鼠中消失，表明免疫细胞参与了精氨酸介导的肿瘤生长。
巨噬细胞极化研究
通过scRNA-seq和体外实验，研究发现精氨酸通过促进肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）向促肿瘤表型极化，从而抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。精氨酸代谢产物多胺（Polyamines）在TAMs中显著增加，特别是精胺（Spermine）通过p53/TDG介导的DNA去甲基化促进TAMs的促肿瘤极化。
代谢相互作用分析
研究团队通过代谢组学分析和同位素示踪实验，证实癌细胞分泌的精氨酸被TAMs摄取并用于多胺合成。精胺通过激活p53信号通路，上调TDG（Thymine DNA Glycosylase）表达，进而促进PPARγ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma）的转录，最终驱动TAMs的促肿瘤极化。
靶向治疗实验
研究团队通过靶向TDG和多胺合成的抑制剂（如DFMO）在小鼠模型中验证了其抗肿瘤效果。结果显示，抑制TDG或多胺合成显著抑制肿瘤生长，并增加CD8+ T细胞的浸润。
精氨酸与乳腺癌进展的相关性
临床队列分析显示，精氨酸水平与乳腺癌的恶性进展呈正相关，且ASS1表达与患者预后不良相关。
精氨酸促进TAMs极化
精氨酸通过多胺合成促进TAMs向促肿瘤表型极化，并抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。
精胺通过p53/TDG轴驱动TAMs极化
精胺通过激活p53信号通路，上调TDG表达，进而促进PPARγ的转录，最终驱动TAMs的促肿瘤极化。
靶向治疗的有效性
抑制TDG或多胺合成显著抑制肿瘤生长，并增强抗肿瘤免疫反应。
本研究揭示了癌细胞与巨噬细胞之间的代谢相互作用在乳腺癌进展中的关键作用，特别是精氨酸-多胺-TDG轴在驱动TAMs促肿瘤极化中的重要性。这一发现为靶向精氨酸代谢的乳腺癌治疗提供了新的思路。
重要发现
精氨酸通过多胺合成驱动TAMs促肿瘤极化，并通过p53/TDG轴调控PPARγ的转录。
方法创新
研究团队结合了临床队列分析、scRNA-seq、代谢组学分析及动物模型实验，全面揭示了精氨酸代谢在乳腺癌中的作用机制。
应用价值
研究结果为靶向精氨酸代谢的乳腺癌治疗提供了新的策略，特别是结合免疫检查点抑制剂可能增强抗肿瘤效果。
研究团队还探讨了其他免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓系来源抑制细胞）在精氨酸代谢中的作用，为进一步研究提供了方向。此外，研究团队开发了靶向TDG和多胺合成的抑制剂，并在动物模型中验证了其抗肿瘤效果，为临床转化提供了实验依据。