这篇文章报告了新型吡咯并嘧啶衍生物作为布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)选择性抑制剂的发现和优化研究。主要内容包括：
作者通过分析已知Btk抑制剂与Btk的结合模式,识别出Btk抑制剂的四个关键结合区域。基于此,建立了一个基于片段生长、深度学习模型XGBoost和分子对接的药物设计工作流程,得到4个初始Btk抑制剂候选化合物。
针对其中两个候选化合物1和2,进行了进一步优化,通过调节连接芳环和反应性基团的连接单元,以及芳环上的取代基,发现了一系列高活性Btk抑制剂。其中,化合物42表现出优异的Btk抑制活性(IC50 = 0.7 nM)、高生物利用度(oral F=40.98%)和良好的选择性(尤其对EGFR)。
体内实验结果显示,化合物42在TMD8细胞移植瘤模型中以50 mg/kg的剂量可显著抑制肿瘤生长(TGI=104%),表明其作为治疗B细胞淋巴瘤的新型药物候选化合物的潜力。
机制研究发现,化合物42可有效抑制Btk的自磷酸化,并能诱导TMD8细胞G1期细胞周期阻滞和凋亡。安全性评估也表明该化合物具有良好的安全性特征。
总之,该研究发现了一个新颖的Btk选择性抑制剂候选化合物42,为B细胞淋巴瘤的靶向治疗提供了新的治疗选择。