Based on the review article, here is a comprehensive report introducing the evolving tumor microenvironment and its roles during cancer progression from initiation to metastatic outgrowth:
本文综述了肿瘤微环境(TME)在癌症各个进展阶段中的重要作用,从肿瘤起源、发展、侵袭、入血循环到远处转移的萌芽。我们现在认识到癌症不仅仅是一种基因疾病,更是一个复杂的生态系统,涉及各种非癌细胞及其相互作用。
一、肿瘤起源:打破组织homestasis
免疫逃逸 虽然适应性免疫细胞有识别和消除癌细胞的潜能,但大多数癌症仍能逃避被杀灭。在早期癌前病变中,免疫系统能感知癌变,但随着病变进展,会逐渐转变为一种免疫抑制的微环境,包括T细胞功能障碍、调节性T细胞增加等。慢性炎症状态也有利于肿瘤的免疫逃逸。
炎症促进肿瘤进展 大多数进展期肿瘤都诱导了一定程度的炎症反应,这种癌症相关炎症表现为T细胞和NK细胞减少、树突状细胞功能缺陷,而单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞则大量浸润并获得抑制性表型。这些肿瘤相关髓系细胞通过分泌多种因子影响癌细胞命运、免疫抑制、血管生成和基质重塑等过程。
癌相关纤维细胞及基质重塑 肿瘤相关纤维细胞(CAF)是TME中的主要成分,能促进基质沉积和重塑,改变其机械性质进而影响癌细胞行为和免疫细胞的募集和活化。CAF还能直接抑制T细胞招募,以及通过募集和活化免疫抑制性髓系细胞而间接抑制抗肿瘤免疫反应。CAF的功能异质性很大,不同亚群功能甚至对立。
血管生成
随着肿瘤生长,必须建立自身的血管系统以获取氧气和营养。诱导肿瘤血管生成的主要因子包括VEGF、bFGF、PlGF等。血管生成过程受到TME中多种细胞的调节,如髓系细胞和CAF能通过分泌多种促血管生成因子或基质重塑酶来促进血管生成。新生血管结构和功能异常,这不利于免疫细胞的浸润,也影响药物的渗透。
二、转移前期准备
远端器官的premestatic归巢的形成 原发肿瘤不仅影响局部TME,还能通过分泌多种可溶性因子和细胞外囊泡影响全身范围内的机体状态,诱导远端器官形成有利于转移癌细胞租住的premestatic归巢微环境。这一过程涉及骨髓细胞的动员、远端组织驻留细胞的重新程序化、血管通透性和基质重塑等改变。
在循环中对转移癌细胞的命运的调控 在循环系统中,转移癌细胞面临多种威胁,如脱落凋亡、物理应力和免疫细胞的攻击。中性粒细胞和血小板能促进循环肿瘤细胞存活,而NK细胞则可杀伤它们,这一过程被比喻为一场”免疫大战”。循环系统微环境对转移癌细胞命运的影响是一个关键的限速步骤。
三、器官特异性转移
转移部位的选择(organ tropism) 仅有少部分循环肿瘤细胞能够外渗并在远端器官形成转移灶。不同原发肿瘤往往有特定的转移靶器官,这种organ tropism受化学因子、代谢物和细胞外囊泡等的调控,以及不同器官血管结构的差异等多种机制的影响。
外渗(extravasation) 外渗需要循环肿瘤细胞先与血管内皮细胞adherence并逆流而上,随后通过多种机制(如分泌蛋白酶、变形 )穿过血管壁进入器官实质。这一过程可能借助中性粒细胞和血小板所释放的物质,也可能利用TME中免疫细胞的”免疫模仿”方式。
远端器官特异的调控 在特定的远端器官微环境中,转移癌细胞的命运还受到组织特异细胞和因子的调控。如在骨髓中,间质干细胞和骨细胞可影响转移癌细胞的休眠觉醒状态;在肺部和肝脏,特殊的巨噬细胞亚群参与调控;而在脑部,小胶质细胞也发挥作用。每个器官的调控机制都有所不同。
总之,TME在癌症各个阶段发挥着关键作用。全面认识TME的复杂性和异质性,对于发展有效的靶向治疗具有重要意义。