该研究由Laith Alexander、Christian M. Wood、Philip L. R. Gaskin、Stephen J. Sawiak、Tim D. Fryer、Young T. Hong、Lauren McIver、Hannah F. Clarke和Angela C. Roberts等作者共同完成，主要来自剑桥大学的生理学、发展与神经科学系以及行为与临床神经科学研究所。该研究于2020年发表在《Nature Communications》期刊上，题目为“Over-activation of primate subgenual cingulate cortex enhances the cardiovascular, behavioral and neural responses to threat”。

学术背景

该研究属于神经科学领域，特别是与情绪调节和压力相关疾病（如抑郁症和焦虑症）的神经机制研究相关。长期以来，研究发现腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, vmpfc）在情绪调节中起着关键作用，尤其是其亚区域——膝下前扣带回皮层（subgenual anterior cingulate cortex, sgacc/25）在抑郁症和焦虑症患者中表现出过度活跃。然而，这种过度活跃是否是导致这些疾病的直接原因，以及它如何影响心血管、行为和神经反应，尚不明确。因此，该研究旨在通过实验验证sgacc/25的过度激活是否直接导致压力相关症状，并探索其背后的神经机制。

研究流程

该研究分为多个步骤，主要研究对象为狨猴（marmosets），因为其vmpfc的结构与人类更为接近，能够更好地模拟人类的情绪调节机制。

1. 实验动物准备：研究使用了7只狨猴，分别进行了手术植入脑内导管、无线血压监测仪和血管通路端口，以便进行药物注射和PET（正电子发射断层扫描）成像。

2. sgacc/25的过度激活：通过脑内微注射谷氨酸转运体-2（excitatory amino acid transporter-2, eaat-2）抑制剂二氢卡因酸（dihydrokainic acid, dhk）来减少谷氨酸的再摄取，从而过度激活sgacc/25。

3. 心血管和内分泌功能评估：在情感中性环境中，评估了sgacc/25过度激活对基础心血管功能（如心率、心率变异性、血压）和皮质醇动态的影响。

4. 条件性威胁和消退实验：通过经典的巴甫洛夫条件反射实验，评估了sgacc/25过度激活对条件性威胁消退的影响。实验中使用了橡胶蛇作为无条件刺激（unconditioned stimulus, us），并与听觉线索（conditioned stimulus, cs）配对。

5. 厌恶条件性辨别实验：在另一个实验中，狨猴需要区分威胁性线索（cs+）和安全线索（cs-），并评估了sgacc/25过度激活对辨别能力的影响。同时，通过PET成像观察了大脑网络活动的变化。

6. 远端威胁处理实验：通过引入人类入侵者（human intruder, hi）作为远端威胁，评估了sgacc/25过度激活对焦虑样行为的影响，并测试了氯胺酮（ketamine）是否能逆转这种影响。

7. 数据分析：所有数据通过无线遥测技术记录，并使用SPSS、GraphPad Prism等软件进行统计分析。PET数据通过SPM8进行体素级分析，以比较不同条件下的大脑活动变化。

主要结果

1. 基础心血管功能：sgacc/25的过度激活显著增加了心率，降低了心率变异性，并改变了交感神经和副交感神经的平衡，但未影响血压或基础皮质醇水平。

2. 条件性威胁消退：过度激活sgacc/25阻碍了条件性威胁的消退，表现为在消退和消退回忆阶段，狨猴的血压和警觉扫描行为（vigilant scanning, vs）显著增加。此外，过度激活还增强了HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）在威胁环境中的活动。

3. 厌恶条件性辨别：虽然狨猴能够成功区分威胁性和安全性线索，但sgacc/25的过度激活导致基线期的血压和vs行为显著升高，表明其对威胁的泛化效应。PET成像显示，过度激活增加了sgacc/25、杏仁核、下丘脑和颞叶的活动，同时降低了背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlpfc）和中央眶额叶皮层（central orbitofrontal cortex, ofc）的活动。

4. 远端威胁处理：sgacc/25的过度激活增强了狨猴对人类入侵者的焦虑样行为，而氯胺酮未能逆转这种效应，表明氯胺酮对威胁处理的增强作用与对奖赏处理的抑制作用具有不同的机制。

结论

该研究首次通过实验证明了sgacc/25的过度激活直接导致了压力相关疾病的核心特征，包括生理功能障碍和在威胁环境中心血管和行为反应的增强。这一发现为理解抑郁症和焦虑症的神经机制提供了新的视角，并揭示了sgacc/25在情绪调节中的关键作用。此外，研究还表明，氯胺酮对威胁处理和奖赏处理的不同作用可能与其对不同神经网络的调节有关。

研究亮点

1. 因果关系验证：该研究首次通过实验验证了sgacc/25的过度激活与压力相关症状之间的因果关系，填补了相关领域的空白。
2. 多维度研究：研究结合了心血管、行为和神经成像数据，全面评估了sgacc/25过度激活的影响。
3. 氯胺酮的作用：研究发现氯胺酮对威胁处理和奖赏处理的不同作用，为开发更精准的抑郁症治疗方法提供了新的思路。

其他有价值的内容

该研究还提出了未来研究的方向，例如通过病毒介导技术长期激活sgacc/25，以模拟慢性压力相关疾病，并进一步探索其与高阶前额叶皮层的相互作用。这些研究将有助于更深入地理解情绪调节的神经机制，并为开发新的治疗方法提供理论依据。