该研究由Yueli Xu、Jiaxian Yan、Ye Tao、Xiaojun Qian、Chi Zhang、Libei Yin、Pengying Gu、Yehai Liu、Yueyin Pan、Renhong Tang、Wei Jiang和Rongbin Zhou等作者共同完成，研究团队来自中国科学技术大学、安徽医科大学第一附属医院、南京医科大学等机构。研究论文于2022年9月2日发表在《Science》期刊上，题为“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”。

学术背景

该研究聚焦于癌症免疫学领域，探讨了肿瘤如何通过神经内分泌系统调控免疫反应，从而促进肿瘤生长。肿瘤诱导的免疫抑制是癌症逃避免疫监视和攻击的主要原因之一。尽管免疫检查点治疗（immune checkpoint therapy, ICT）在某些癌症（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）中取得了显著效果，但约70%的患者对该治疗无反应，这表明需要进一步阐明肿瘤诱导免疫抑制的机制并寻找新的免疫治疗靶点。

研究发现，中枢神经系统（CNS）通过神经内分泌系统调控癌症进展和免疫系统活性。下丘脑-垂体（hypothalamic-pituitary, HP）单元是神经内分泌系统的“指挥中心”，通过产生激素（如促肾上腺皮质激素、甲状腺刺激激素和催乳素）来调节免疫反应。此外，一些HP单元的下游激素或效应物（如糖皮质激素、雌激素和孕激素）在癌症患者中升高，并可能调控肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的免疫细胞功能。这些发现提示，神经内分泌系统和HP单元可能在调节肿瘤免疫中发挥重要作用。

研究流程

研究分为多个步骤，首先通过皮下移植肿瘤模型，研究肿瘤如何激活下丘脑并促进垂体产生α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）。研究发现，肿瘤移植显著增加了小鼠血清中的α-MSH水平，并通过促黑素皮质素受体MC5R促进骨髓前体细胞的髓系生成（myelopoiesis）、髓系细胞积累、免疫抑制和肿瘤生长。MC5R肽拮抗剂能够增强抗肿瘤免疫并增强抗PD-1免疫治疗的效果。

研究进一步通过基因敲除和药理学实验验证了MC5R在肿瘤诱导的髓系生成和免疫抑制中的作用。研究发现，MC5R缺失显著减少了肿瘤相关髓系细胞（tumor-associated myeloid cells, TAMCs）的积累，并增强了抗肿瘤免疫。此外，MC5R拮抗剂能够逆转肿瘤诱导的免疫抑制，并与抗PD-1治疗协同作用，显著抑制肿瘤生长。

主要结果

1. 肿瘤激活下丘脑-垂体轴并促进α-MSH产生：研究发现，肿瘤移植激活了下丘脑室旁核神经元，并增加了垂体中的POMC表达，从而促进α-MSH的产生。
2. α-MSH通过MC5R促进髓系生成和免疫抑制：α-MSH通过MC5R促进骨髓前体细胞的增殖和分化，导致髓系细胞（如髓系来源的抑制性细胞MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞TAMs）的积累，从而抑制抗肿瘤免疫。
3. MC5R拮抗剂增强抗肿瘤免疫：MC5R拮抗剂能够逆转肿瘤诱导的免疫抑制，并显著增强抗PD-1治疗的效果，特别是在对ICT耐药的肿瘤模型中。
4. 临床相关性：在非小细胞肺癌和头颈癌患者中，血清α-MSH水平显著升高，并与循环中的MDSCs数量呈正相关。

结论

该研究揭示了一条新的神经内分泌通路，即下丘脑-垂体-骨髓（HPB）轴，通过α-MSH-MC5R信号通路促进肿瘤诱导的髓系生成和免疫抑制。MC5R作为一个潜在的免疫治疗靶点，为克服ICT耐药性提供了新的策略。研究不仅阐明了肿瘤如何通过神经内分泌系统调控免疫反应，还为开发新的癌症免疫治疗方法提供了理论基础。

研究亮点

1. 新机制的发现：首次揭示了HPB轴在肿瘤诱导的髓系生成和免疫抑制中的作用。
2. 新靶点的提出：MC5R作为一个新的免疫治疗靶点，为克服ICT耐药性提供了可能。
3. 临床相关性：在癌症患者中验证了α-MSH与MDSCs的相关性，提示其在临床应用中的潜力。

其他有价值的内容

研究还探讨了α-MSH-MC5R信号通路的具体机制，发现其通过ERK-STAT3信号通路促进骨髓前体细胞的增殖和分化。此外，研究还开发了一种MC5R肽拮抗剂，并验证了其在肿瘤模型中的抗肿瘤效果。这些发现为未来的临床试验奠定了基础。