关于肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的综述报告

本文是一篇发表于 Journal of Hematology & Oncology 的综述文章，题目为《Metabolism, metabolites, and macrophages in cancer》。文章于2023年发表，作者包括 Mengyuan Li、Yuhan Yang、Liting Xiong、Ping Jiang、Junjie Wang 和 Chunxiao Li，主要来自北京大学第三医院放射肿瘤学科和北京大学医学技术研究所。文章围绕肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）在肿瘤微环境中的代谢重编程进行全面的探讨，总结了近年来这一领域的主要研究进展，为其在肿瘤治疗中的潜在应用提供了理论支持。

论文的主题概述

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的重要免疫细胞群体，它们通过代谢重编程（metabolic reprogramming）调节其功能和极化，从而对肿瘤的发生、发展、转移以及治疗抵抗产生深远影响。文章探讨了不同代谢途径如何塑造巨噬细胞的极化状态（M1型和M2型），其对肿瘤微环境以及肿瘤进展的影响，以及通过干预TAM代谢途径调控其功能的潜在策略。

主要观点与分析

1. 巨噬细胞功能及极化与代谢的关系

巨噬细胞作为先天性和适应性免疫系统的重要组成部分，其功能高度依赖于代谢状态。根据刺激因素不同，巨噬细胞可极化为两种主要表型： - M1型（促炎性）：主要依赖有氧糖酵解（aerobic glycolysis），以促进炎性反应和病原抵抗。 - M2型（抗炎性）：主要依赖氧化代谢（oxidative metabolism），通常与组织修复、抗炎反应及肿瘤进展相关联。

文章中总结了代谢标记物（例如葡萄糖、乳酸、胆固醇等）在不同极化类型巨噬细胞中的变化机理及其功能。例如，M1型巨噬细胞的琥珀酸（succinate）与促炎性因子IL-1β的产生直接相关，而M2型依赖脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）和α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）的增加来促进免疫抑制。

2. 肿瘤微环境（TME）中的代谢状态与巨噬细胞调控

肿瘤微环境中的代谢变化，例如低氧、乳酸堆积及营养贫瘠，不仅影响肿瘤细胞的生物学行为，也重塑了TAMs的代谢状态和极化。具体表现为： - 乳酸：TME中乳酸堆积会通过HIF-1α（低氧诱导因子1α）稳定，是TAM极化为M2型的重要驱动因素。此外，乳酸还会抑制T细胞浸润和细胞因子分泌，从而进一步促进免疫抑制。 - 脂质代谢：胆固醇代谢异常是TAM极化调控的重要途径。例如，胆固醇输出增加可抑制M1型极化，促进肿瘤进展。 - 氨基酸代谢：谷氨酰胺、精氨酸等代谢在巨噬细胞功能调控中扮演重要角色。例如，α-酮戊二酸和谷氨酰胺代谢能通过JMJD3通路调控M2型表型，同时抑制M1型炎症反应。

3. 代谢重编程对肿瘤相关巨噬细胞功能的影响

代谢重编程（metabolic reprogramming）直接影响巨噬细胞的极化状态及其在TME中的功能。例如： - 有氧糖酵解和M1极化：通过稳定HIF-1α或影响糖酵解关键酶（如PFK2、LDH），可以增强M1型巨噬细胞的抗肿瘤活性。 - 脂质代谢和M2极化：TME中肿瘤细胞通过调控脂肪酸氧化和胆固醇代谢实现TAMs的M2型极化，从而促进血管生成和免疫逃逸。

更加值得关注的是，TME中的代谢中间产物，如琥珀酸、柠檬酸、α-酮戊二酸等，不仅影响巨噬细胞极化，还可能对肿瘤细胞的代谢状态产生反馈影响，从而形成代谢信号环。

4. 巨噬细胞代谢重编程的潜在治疗策略

文章还总结了针对巨噬细胞代谢通路的治疗性研究方向，包括： - 糖酵解抑制剂：通过抑制TAM糖酵解相关酶（如PFK2或HIF-1α）的活性，调控TAM极化以提高抗肿瘤效果。 - 脂质代谢调控：例如使用MGLL（monoacylglycerol lipase）siRNA纳米载体以抑制游离脂肪酸的产生，促进TAMs向抗肿瘤的M1型转化。 - 氨基酸代谢干预：利用α-酮戊二酸或其类似物改善TAM极化以降低免疫抑制。此外，靶向阻断精氨酸-谷氨酰胺信号传导也被认为是潜在的治疗途径。 - 放射治疗与代谢结合：不同剂量的辐射会诱导TAM不同方向的极化，例如低剂量辐射可促进M1型抗肿瘤表型，因此联合代谢药物有望提升放疗效果。

5. 文章的学术意义与应用价值

本综述系统性地解释了肿瘤代谢与巨噬细胞功能之间的相互作用，具有以下重要意义： 1. 理论贡献：阐明了代谢途径在巨噬细胞功能调控中的关键角色，为肿瘤免疫治疗中提高疗效提供了理论支撑。 2. 临床转化潜力：通过分析巨噬细胞代谢重编程的分子机制，为开发新型靶向治疗方案指明方向，例如纳诺技术的应用、脂质代谢调控等。 3. 多维度探索：结合生物化学、免疫学和代谢学的多学科交叉分析，有助于加深对肿瘤微环境免疫逃逸的理解。

6. 文章亮点与创新

• 代谢与功能联系的新视角：文章强调代谢转变对巨噬细胞极化状态及其功能的根本性影响，并详述了代谢中间产物对肿瘤免疫调控的机制。
• 治疗策略的前沿性总结：首次系统阐述了巨噬细胞代谢重编程在肿瘤免疫治疗中的潜在临床应用途径，包括以代谢为核心的联合光辐疗策略。
• 注重代谢反馈机制：详尽解释了TAM与肿瘤细胞代谢之间的相互影响机制，提出了代谢信号反馈环的概念，为深入探讨免疫微环境提供了新方向。

总结

综述强调了一系列TAM代谢重编程研究的进展，为理解巨噬细胞在肿瘤环境中的双向作用提供了新的理论支撑。通过对TAM代谢重塑的深入剖析，文章为肿瘤免疫治疗研究指明了更加精准的治疗靶点。同时，这些新兴治疗策略的发展将有望提高抗肿瘤治疗的有效性，并为癌症治疗领域带来更大的突破。