本文档属于类型a，即报告了一项原创性研究的科学论文。以下是对该研究的详细报告：

1. 主要作者及研究机构

本研究的主要作者包括Xiaojing Chu、Xiangjie Li、Yu Zhang、Guohui Dang、Yuhui Miao、Wenbin Xu、Jinyu Wang、Zemin Zhang和Sijin Cheng。研究机构包括北京昌平实验室、北京大学前沿交叉学科研究院、北京大学生命科学学院、北京大学-清华大学生命科学联合中心等。该研究于2024年7月16日发表在《Nature Cancer》期刊上。

2. 学术背景

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管已有大量研究揭示了CRC的分子特征，并建立了四种共识分子亚型（Consensus Molecular Subtypes, CMSs），但关于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的个体间异质性研究仍然不足。TME在CRC的进展、治疗反应和临床结果中起着关键作用。本研究旨在通过整合单细胞转录组数据，全面表征CRC患者TME的异质性，揭示不同患者群体中肿瘤细胞利用的不同免疫逃逸机制，并为个性化免疫治疗提供新的见解。

3. 研究流程

本研究的主要流程包括以下几个步骤：

3.1 数据收集与质量控制

研究团队收集了来自192名捐赠者的约200个结直肠癌样本的单细胞转录组数据，涵盖了健康组织、慢性炎症组织、息肉组织和肿瘤组织。经过质量控制，最终纳入了671,192个单细胞，构建了一个高质量的人类结直肠单细胞图谱。

3.2 细胞类型鉴定与分类

通过单细胞RNA测序数据，研究团队鉴定了58个细胞亚群，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、髓系细胞、内皮细胞（ECs）等。研究还发现了一种罕见的肿瘤特异性内皮细胞亚群，具有T细胞招募潜力。

3.3 患者分层与TME异质性分析

基于TME的细胞组成，研究团队将CRC患者分为六组，揭示了不同患者群体中肿瘤细胞利用的不同免疫逃逸机制。例如，某些患者群体中肿瘤细胞通过上调PD-L1/PD-1轴或CD47-SIRPα轴来逃避免疫系统的攻击。

3.4 基因表达与功能分析

研究还通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定了与CRC遗传易感性相关的风险基因，并发现基质细胞（如成纤维细胞和内皮细胞）是这些基因的主要效应细胞类型。

4. 主要结果

4.1 单细胞图谱的构建

研究团队成功构建了一个涵盖健康、炎症和肿瘤组织的单细胞图谱，揭示了肿瘤组织中细胞类型的显著变化。特别是，研究发现了一种罕见的内皮细胞亚群（HEV-CXCL10），该亚群与T细胞的招募密切相关。

4.2 患者分层与免疫逃逸机制

通过TME的细胞组成，研究团队将患者分为六组，每组患者表现出不同的免疫逃逸机制。例如，某些患者群体中肿瘤细胞通过上调PD-L1/PD-1轴或CD47-SIRPα轴来逃避免疫系统的攻击。

4.3 风险基因的表达

研究发现，与CRC遗传易感性相关的风险基因在基质细胞中表现出显著的表达变化，表明这些细胞在CRC的发病机制中起着关键作用。

5. 结论

本研究通过整合单细胞转录组数据，全面揭示了CRC患者TME的异质性，并提出了基于TME的患者分层模型。研究结果不仅为CRC的病理机制提供了新的见解，还为个性化免疫治疗的发展提供了重要依据。

6. 研究亮点

• 重要发现：研究发现了一种罕见的内皮细胞亚群（HEV-CXCL10），该亚群与T细胞的招募密切相关，可能成为未来免疫治疗的潜在靶点。
• 方法创新：研究团队开发了一种基于单细胞数据的患者分层方法，能够有效识别不同患者群体中的免疫逃逸机制。
• 研究对象的特殊性：本研究涵盖了大量的患者样本（192名捐赠者），为CRC的异质性研究提供了坚实的基础。

7. 其他有价值的内容

研究还发现，基质细胞（如成纤维细胞和内皮细胞）在CRC的遗传易感性中起着重要作用，这为未来的基因治疗提供了新的方向。此外，研究团队还开发了一个在线数据库（http://118.190.148.166:8918/），供其他研究人员进一步探索和分析。

本研究通过单细胞技术深入揭示了CRC患者TME的异质性，并为个性化免疫治疗的发展提供了重要的科学依据。