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作者及机构
本研究由Junyi Hu、Shao-Gang Wang、Yaxin Hou等多名作者共同完成，主要来自同济医院（Tongji Hospital）及其他多个研究机构。研究发表于2024年3月的《Nature Genetics》期刊，文章标题为“Multi-omic profiling of clear cell renal cell carcinoma identifies metabolic reprogramming associated with disease progression”。
学术背景
透明细胞肾细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, CCRCC）是全球十大常见恶性肿瘤之一，具有显著的免疫和代谢异质性。代谢失调是CCRCC的关键特征之一，但目前大多数临床代谢组学研究仅关注代谢组学分析，基因组、表观基因组等与代谢紊乱的关系尚未得到充分探索。近年来，单细胞和空间测序技术为CCRCC的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）提供了更直观的图谱，但由于样本量有限，这些单细胞数据集与现有分子亚型的关联仍具有挑战性。因此，本研究旨在通过多组学分析（包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和空间转录组及代谢组）全面解析CCRCC的分子特征，特别是与疾病进展相关的代谢重编程。
研究流程
本研究基于同济医院肾细胞癌队列（TJ-RCC Cohort），对100例未经治疗的CCRCC患者样本及50例配对正常邻近组织（Normal Adjacent Tissues, NATs）进行了多组学分析，具体流程如下：
样本选择与多组学数据生成
研究采用全外显子测序（Whole-Exon Sequencing, WES）、全转录组测序（Whole-Transcriptome Sequencing, WTS）、蛋白质组学和代谢组学（包括液相色谱-质谱联用，LC-MS和气相色谱-质谱联用，GC-MS）技术，全面解析TJ-RCC队列的分子特征。
基因组分析
研究确认了CCRCC中最常见的突变基因（如VHL、PBRM1、BAP1等），并发现与马兜铃酸（Aristolochic Acid, AA）暴露相关的突变特征。通过非负矩阵分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF）分析，识别了7个体细胞突变特征，其中49例肿瘤具有AA相关突变特征。
转录组、代谢组和蛋白质组分析
研究通过主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）区分了肿瘤与正常组织的转录组、蛋白质组和代谢组差异，并发现CCRCC组织中血管生成、糖酵解和免疫相关通路被激活，而多个代谢通路被抑制。
免疫亚型分类
研究基于单细胞RNA测序（Single-Cell RNA Sequencing, scRNA-seq）数据，将肿瘤样本分为四种免疫亚型（IM1-IM4），并发现IM4亚型具有最差的预后。
代谢重编程分析
研究发现IM4亚型肿瘤细胞中脂滴（Lipid Droplets, LDs）减少，代谢活性降低，但营养摄取能力增强，导致更高的增殖率和更差的预后。研究将这一特征命名为“去透明细胞分化”（De-Clear Cell Differentiation, DCCD），并将IM4亚型称为DCCD-CCRCC。
空间转录组和代谢组分析
研究通过空间转录组和代谢组分析，揭示了CCRCC肿瘤内部的代谢异质性，并发现DCCD区域的脂肪酸代谢显著降低。
治疗策略探索
研究分析了多个临床试验数据，发现IM4亚型患者对免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的反应较好，而IM2亚型患者对单一靶向治疗的反应更佳。
主要结果
1. 基因组特征
研究确认了CCRCC中最常见的突变基因，并发现AA相关突变特征与更高的体细胞突变率相关。
免疫亚型分类
研究将CCRCC分为四种免疫亚型，其中IM4亚型（DCCD-CCRCC）具有最差的预后。
代谢重编程
研究发现DCCD-CCRCC肿瘤细胞中脂滴减少，代谢活性降低，但营养摄取能力增强，导致更高的增殖率和更差的预后。
空间异质性
空间转录组和代谢组分析揭示了CCRCC肿瘤内部的代谢异质性，DCCD区域的脂肪酸代谢显著降低。
治疗策略
研究发现IM4亚型患者对免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的反应较好，而IM2亚型患者对单一靶向治疗的反应更佳。
结论
本研究通过多组学分析揭示了CCRCC的分子特征，特别是与疾病进展相关的代谢重编程。研究发现DCCD-CCRCC亚型具有显著的代谢和免疫特征，且预后较差。研究还提出了基于免疫亚型的治疗策略，为CCRCC的临床管理提供了新的指导。
研究亮点
1. 多组学整合分析
本研究首次将基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和空间转录组及代谢组数据整合，全面解析了CCRCC的分子特征。
DCCD亚型的发现
研究首次定义了DCCD-CCRCC亚型，并揭示了其代谢和免疫特征。
空间异质性解析
通过空间转录组和代谢组分析，研究揭示了CCRCC肿瘤内部的代谢异质性。
治疗策略探索
研究基于免疫亚型提出了个体化治疗策略，为CCRCC的临床管理提供了新的思路。
其他有价值的内容
研究还发现，DCCD-CCRCC亚型患者在早期阶段（I期和II期）的预后较差，提示仅靠手术可能无法治愈这些患者，术后药物治疗可能是必要的。
以上是本研究的详细报告，涵盖了研究的背景、流程、结果、结论及亮点，为CCRCC的研究和临床管理提供了重要的科学依据。