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作者与机构
本研究的主要作者包括Xiaolong Tang、Lei Gao、Xingzhi Jiang、Zhenyu Hou、Yiwen Wang、Shiyang Hou和Hui Qu。他们分别来自山东大学齐鲁医院的普通外科和临床医学系。该研究于2024年发表在期刊《Oncogene》上。
学术背景
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球范围内一种重要的健康问题，而肝转移（Liver Metastasis, LM）是胃癌患者预后不良的关键阶段。尽管诊断和治疗方法有所进步，但胃癌肝转移患者的预后仍然具有挑战性。肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIM）在肿瘤进展和免疫逃逸中起着关键作用，但其在胃癌肝转移中的具体机制尚不清楚。单细胞RNA测序（Single-cell RNA Sequencing, scRNA-seq）技术的出现为研究肿瘤微环境的细胞异质性和复杂性提供了强大的工具。本研究旨在通过scRNA-seq技术，全面分析胃癌肝转移的免疫景观，揭示其中的关键免疫细胞亚群及其功能变化，特别是自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NK细胞）在肿瘤免疫微环境中的功能失调机制。
研究流程
本研究分为以下几个主要步骤：
样本收集与处理
研究收集了三例胃癌肝转移患者的组织样本，以及匹配的原发胃癌样本和健康肝组织样本。所有样本经过严格的质量过滤后，共获得69,202个高质量细胞，平均每个细胞检测到1,660个基因。
单细胞RNA测序与数据分析
使用10x Genomics平台进行单细胞RNA测序，数据经过标准化、批次校正和聚类分析，识别出主要的细胞类型，包括淋巴细胞（T/NK细胞和B/浆细胞）、髓系细胞、肥大细胞、基质细胞（内皮细胞和成纤维细胞）、胃细胞和肝实质细胞（肝细胞和胆管细胞）。
免疫细胞亚群分析
研究重点关注了免疫细胞亚群的变化，特别是NK细胞的功能失调。通过基因表达谱分析，识别出两个不同的NK细胞簇，分别表现出不同的细胞毒性相关基因表达模式。
功能实验验证
通过体外实验验证TGFβ对NK细胞功能的影响，并在小鼠模型中评估TGFβ抑制剂与NK细胞联合治疗的效果。
主要结果
1. 免疫细胞亚群的变化
在胃癌肝转移中，癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、髓系来源的抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSC）样巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAM）样巨噬细胞和初始T细胞显著增加，而传统树突状细胞（Conventional Dendritic Cells, cDC）和效应CD8 T细胞显著减少。
NK细胞的功能失调
研究发现，TGFβ是诱导NK细胞功能失调的关键因子，可能导致免疫逃逸和肿瘤转移。在胃癌肝转移中，细胞毒性NK细胞显著减少，而TGFβ信号通路在NK细胞中显著上调。
联合治疗的协同效应
在小鼠模型中，TGFβ抑制剂（Galunisertib）与NK细胞联合治疗显示出显著的协同效应，显著减少了肝转移病灶的数量和大小，部分小鼠甚至完全无瘤。
结论
本研究通过单细胞RNA测序技术，全面揭示了胃癌肝转移中免疫微环境的复杂变化，特别是NK细胞的功能失调机制。TGFβ在NK细胞功能失调中起关键作用，靶向TGFβ信号通路与NK细胞联合治疗为胃癌肝转移提供了新的治疗策略。研究结果不仅深化了对胃癌肝转移免疫微环境的理解，还为开发更有效的免疫治疗方法提供了重要依据。
研究亮点
1. 单细胞RNA测序的应用
本研究首次利用scRNA-seq技术全面分析了胃癌肝转移的免疫微环境，揭示了其中复杂的细胞异质性和功能变化。
NK细胞功能失调机制的揭示
研究首次发现TGFβ是诱导NK细胞功能失调的关键因子，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新的视角。
联合治疗的创新性
TGFβ抑制剂与NK细胞联合治疗在小鼠模型中显示出显著的协同效应，为胃癌肝转移的临床治疗提供了新的思路。
其他有价值的内容
本研究还通过细胞通讯分析（CellChat）和配体-受体相互作用分析（NicheNet），揭示了胃癌肝转移中细胞间通讯的复杂性，特别是TGFβ信号通路在肿瘤微环境中的重要作用。这些分析为进一步研究肿瘤微环境的调控机制提供了新的工具和方法。
以上是本研究的详细报告，涵盖了研究的背景、流程、结果、结论及其科学价值和应用前景。