本文介绍了蛋白质neddylation（神经前体细胞表达发育下调蛋白8，NEDD8）的角色及其在健康与疾病中的重要性。以下是文章的主要内容总结：
研究背景及研究者信息
此篇综述文章题为“Protein Neddylation and its Role in Health and Diseases”，作者是Shizhen Zhang1, Qing Yu，Zhijian Li，Yongchao Zhao及Yi Sun，发表于期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》，时间为2024年。参与研究的主要机构包括浙江大学医学院及其相关附属医院和研究所。
Neddylation的生化过程
Neddylation是一种类似于ubiquitylation（泛素化）的蛋白质修饰过程。NEDD8是一种小分子蛋白质，通过E1、E2、E3酶级联反应附着到底物蛋白的赖氨酸残基上。这个过程包括以下几个步骤：
- E1酶（NAE）激活：NAE由催化亚基UBA3和调节亚基APPBP1组成，在ATP的辅助下，首先使NEDD8腺苷化。
- E2酶（UBE2M/UBC12和UBE2F）接合：NEDD8转移到E2酶上，形成NEDD8-E2复合物。
- E3酶促使NEDD8转移：E3酶如RBX1/2催化NEDD8从E2转移到底物蛋白上，形成单一NEDD8修饰。也存在多重NEDD8链的可能。
Neddylation的生理功能和在疾病中的角色
细胞信号传导及表观遗传调节：
- NF-κB信号通路：Neddylation通过调节Cullin-RING ligases（CRLs）来影响NF-κB信号通路。例如，NEDD8修饰的Cullin激活SCFβTrCP复合物，从而促进IκB降解，进而激活NF-κB。
- HIF-1α信号通路：CUL2 neddylation促进HIFα的泛素化和降解，从而调节缺氧反应。
- 受体酪氨酸激酶和MAPK信号：包括EGFR和TGF-βRII等关键调节因子被Neddylation修饰，影响其稳定性和内在信号传导。
应激反应：
- DNA损伤反应：蛋白质如p53、MDM2、E2F-1等在DNA损伤反应中会被neddylation修饰，这一过程影响它们的稳定性和活性。例如，MDM2的自neddylation维持其稳定性，从而调节p53。
- 核仁应激：核糖体蛋白如RPL11的neddylation会影响其核内定位和稳定性。核仁应激可通过RPS14等蛋白的neddylation激活p53。
免疫反应：
- 中性粒细胞：中性粒细胞在炎症部位的募集和功能受到Neddylation调节。例如，Cullin-5的缺失减少了肺部中性粒细胞的招募和肺损伤。
- 巨噬细胞：Neddylation监管巨噬细胞的存活和炎症反应。Neddylation的抑制剂MLN4924可减少巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，并诱导其凋亡。
- 树突状细胞：Neddylation影响树突状细胞的存活和功能。RBX2和MLN4924处理可以显著抑制树突状细胞的存活和分泌促炎细胞因子的能力，同时抑制其诱导T细胞增殖和激活的能力。
- T细胞：Neddylation阻断了T细胞的增殖和细胞因子生产，比如MLN4924或UBE2M的敲除显著抑制了由TCR激活诱导的CD4+ T细胞的增殖。
- 调节性T细胞（Treg）：Neddylation影响Treg细胞的功能和体内平衡。缺乏UBE2M或RBX1的Treg小鼠表现出严重的炎症紊乱，显示出Neddylation对Treg细胞功能的重要性。
干细胞的维持：
- 胚胎干细胞（ESCs）：Ubiquitin ligase FBXW7调节重要细胞因子如c-Myc, Notch, and Sox2，从而维持ESCs的自我更新和多能性。
- 神经干细胞：FBXW7通过降解Notch蛋白调节神经干细胞的分化，缺乏FBXW7会导致脑部发育异常；在造血和神经系统中，FBXW7的作用尤为重要。
结论及未来展望
Neddylation在细胞生理及人类疾病中扮演着重要角色，其失调与多种疾病如癌症、代谢紊乱和神经退行性疾病等密切相关。因此，研究Neddylation和开发其小分子抑制剂如MLN4924，作为治疗这些疾病的新策略具有重要的科学和应用价值。未来的研究将继续探索Neddylation在各种生理过程中更为深层次的机制，并开发出有效的临床应用工具。